دراسة تكشف المحرك المناعي لشيخوخة الدماغ – ترجمة* محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي

Scientists have identified a key factor in mental aging and shown that it might be prevented or reversed by fixing a glitch in the immune system’s front-line soldiers.
(BRUCE GOLDMAN  – بقلم: بروس غولدمان)
حدد العلماء عاملًا رئيسيًا في الشيخوخة العقلية وأظهروا أنه يمكن منعها أو عكسها عن طريق إصلاح خلل في جنود الخط الأمامي لجهاز المناعة

ملخص المقالة:

افترض علماء الأحياء أن الحد من الالتهاب يبطئ عملية الشيخوخة وظهور الحالات المرتبطة بالعمر، مثل أمراض القلب ومرض الزهايمر والسرطان والضعف الجسدي وفقد القدرات العقلية. ولم يتوصلوا الى السبب الدقيق الذي يجعل خلايا معينة في الجهاز المناعي تدفع إلى زيادة سرعة الالتهاب. لكن باحثي كلية الطب في جامعة ستانفورد يعتقدون أن لديهم إجابة واحدة الآن، بناء على النتائج التي توصلوا إليها في الفئران القديمة وفي مزارع الخلايا البشرية، ونشروها في 21 يناير في مجلة نايتشر (Nature) حيث ألقوا باللوم على مجموعة من الخلايا المناعية تسمى الخلايا النخاعية، التي توجد في الدماغ وجهاز الدورة الدموية والأنسجة الطرفية للجسم، وتعمل كجندي وحارس للجسم. وعند عدم محاربة الدخلاء المعديين، تنشغل هذه الخلايا في تنظيف حطام الخلايا الميتة وكتل البروتينات المتجمعة وتوفير الغذاء للخلايا الأخرى؛ وتكون بمثابة حراس يراقبون علامات غزو مسببات الأمراض. ومع تقدمنا ​​في العمر، تبدأ الخلايا النخاعية في إهمال وظائفها الطبيعية التي تحمي الصحة، وتفترض أنها في حرب لا نهاية لها مع عدو غير موجود، مما يؤدي إلى إلحاق أضرار جانبية بالأنسجة.

وتوصل الباحثون في الدراسة الى أن منع التفاعل بين هرمون معين والمستقبلات الكثيرة في الخلايا النخاعية يكفي لاستعادة التمثيل الغذائي الشبابي والمزاج الهادئ للفأر والخلايا النخاعية البشرية. وأدى هذا أيضًا إلى عكس التدهور العقلي المرتبط بالعمر لدى الفئران الأكبر سنًا، واستعادة مهاراتها في الاستدعاء والتنقل لتلك التي أظهرتها الفئران الصغيرة. واستنتج الباحثون أن ضبط الجهاز المناعي، يساهم في التخلص من شيخوخة الدماغ، ويجدد الشباب.

المقالة

لنفترض أن الدب سموكي (Smokey Bear) [١] كان سيخسر ويبدأ في إشعال حرائق الغابات بدلاً من إخمادها. يصف هذا بشكل تقريبي سلوك خلايا معينة في جهاز المناعة لدينا تصبح سريعة الغضب بشكل متزايد مع تقدمنا ​​في السن. وبدلاً من إطفاء الجمر (القضاء على الجمر)، فإنهم يؤججون نيران الالتهاب المزمن.

ولطالما افترض علماء الأحياء أن الحد من هذا الالتهاب يمكن أن يبطئ عملية الشيخوخة ويؤخر ظهور الحالات المرتبطة بالعمر، مثل أمراض القلب ومرض الزهايمر والسرطان والضعف، وربما يحبط الفقد التدريجي للحدة العقلية الذي يحدث للجميع تقريبًا. ومع ذلك ، فإن السؤال عن السبب الدقيق الذي يجعل خلايا معينة في الجهاز المناعي تدفع إلى زيادة سرعة الالتهاب تفتقر إلى إجابة محددة.

ويعتقد باحثو كلية الطب في ستانفورد، الآن، أن لديهم إجابة واحدة. فإذا كانت النتائج التي توصلوا إليها في الفئران القديمة وفي مزارع الخلايا البشرية تنطبق على البشر الفعليين، فيمكنهم أن ينذروا بالتعافي المُدار صيدليًا للقدرات العقلية لكبار السن. ففي دراسة نُشرت في 21 يناير في مجلة نايتشر (Nature)  ألقى الباحثون باللوم على مجموعة من الخلايا المناعية تسمى الخلايا النخاعية. كاترين اندريسون (Katrin Andreasson) أستاذة طب الأعصاب وعلوم الأعصاب، هي المؤلفة الكبيرة للدراسة، ومؤلفها الرئيسي هو باراس مينهاس، طالب دكتوراه في الطب.

وتعد الخلايا النخاعية، التي توجد في الدماغ وجهاز الدورة الدموية والأنسجة الطرفية للجسم، جنديًا وجزءًا حارسًا للمنتزه. وعند عدم محاربة الدخلاء المعديين، ينشغلون في تنظيف الحطام، مثل الخلايا الميتة وكتل البروتينات المتجمعة؛ توفير وجبات خفيفة مغذية للخلايا الأخرى؛ ويكونون بمثابة حراس يراقبون علامات غزو مسببات الأمراض. ولكن مع تقدمنا ​​في العمر، تبدأ الخلايا النخاعية في إهمال وظائفها الطبيعية التي تحمي الصحة وتبني أجندة حرب لا نهاية لها مع عدو غير موجود، مما يؤدي إلى إلحاق أضرار جانبية بالأنسجة البريئة في هذه العملية.

حصار فعال

في الدراسة، كان منع التفاعل بين هرمون معين والمستقبلات الكثيرة في الخلايا النخاعية كافياً لاستعادة التمثيل الغذائي الشبابي والمزاج الهادئ للفأر والخلايا النخاعية البشرية . وأدى هذا الحصار أيضًا إلى عكس التدهور العقلي المرتبط بالعمر لدى الفئران الأكبر سنًا، واستعادة مهاراتها في الاستدعاء والتنقل لتلك التي أظهرتها الفئران الصغيرة.

وقالت البروفيسور أندريسون: “إذا قمت بضبط الجهاز المناعي، يمكنك التخلص من شيخوخة الدماغ”. وذكرت أن تجارب فريقها في الخلايا البشرية تشير إلى أن تجديد شباب مماثل قد يكون ممكنًا لدى البشر.

إن الخلايا النخاعية هي مصدر البروستاغلاندين إي2 (Prostaglandin E₂ (PGE2)) [٢] الرئيسي للجسم، وهو هرمون ينتمي إلى عائلة تعرف باسم البروستاجلاندين، يقوم بالعديد من الأشياء المختلفة في الجسم – بعضها جيد، وبعضها ليس جيدًا دائمًا – ومنها تعزيز الالتهاب على سبيل المثال. ويعتمد ما يفعله هذا الهرمون عندما يهبط على أي من الخلايا، وأي أنواع المستقبلات المختلفة الموجودة على أسطح تلك الخلايا.

وأحد أنواع المستقبلات للبروستاغلاندين إي2 هو إي بي2 (EP2) [٣] الذي يوجد على الخلايا المناعية وهو وفير بشكل خاص في الخلايا النخاعية. ويبدأ النشاط الالتهابي داخل الخلايا بعد الارتباط ببروستاغلاندين إي2 .

وقد قام فريق أندريسون بزراعة البلاعم (macrophages) [٤] ، وهي فئة من الخلايا النخاعية الموجودة في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم، من أشخاص تزيد أعمارهم عن 65 عامًا وقارنوها بالبلاعم من الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 35 عامًا. كما درسوا البلاعم للفئران الصغيرة مقابل الفئران الكبيرة.

ضربة مزدوجة

لاحظ  فريق اندريسون أن الفئران الأكبر سنًا والبلاعم البشرية، لم تنتج فقط البروستاغلاندين إي2  أكثر بكثير من الأصغر منها، بل كانت تحتوي أيضًا على أعداد أكبر بكثير من المستقبلات إي بي2 على أسطحها. وأكدت البروفيسور أندريسون وزملاؤها أيضًا زيادة كبيرة في مستويات البروستاغلاندين إي2 في دم وأدمغة الفئران المسنة. وقالت أندريسون: “إنها ضربة مزدوجة – حلقة ردود فعل إيجابية”. وتؤدي الزيادة الهائلة الناتجة في ارتباط البروستاغلاندين إي2 ومستقبل إي بي2  إلى زيادة العمليات داخل الخلايا المرتبطة بالتهاب الخلايا النخاعية.

وأظهر الباحثون كيف أن الالتهاب المفرط في كل من الخلايا النخاعية للإنسان والفأر يتموضع في: ارتباط البروستاغلاندين إي2 ومستقبل إي بي2 المتزايد بشكل كبير في الخلايا النخاعية للأفراد الأكبر سنًا يغير إنتاج الطاقة داخل هذه الخلايا عن طريق إعادة توجيه الجلوكوز – الذي يغذي إنتاج الطاقة في الخلية – من الاستهلاك إلى التخزين.

ووجدوا أن الخلايا النخاعية تخضع لميل متزايد، مدفوعًا بزيادة ارتباط البروستاغلاندين إي2 ومستقبل إي بي2  المرتبط بالعمر، لتخزين الجلوكوز عن طريق تحويل مصدر الطاقة هذا إلى سلاسل جلوكوز طويلة تسمى الجليكوجين (المكافئ الحيواني للنشا) بدلاً من “إنفاقه” على إنتاج الطاقة. هذا الاكتناز، وحالة استنفاد الطاقة المزمنة اللاحقة للخلايا، تدفعهم إلى حالة من الغضب الالتهابي، مما يتسبب في تدمير الأنسجة المسنة. وقالت البروفيسور اندريسون: “هذا المسار القوي يدفع الشيخوخة؛ ويمكن تغييرها”.

وأظهر علماء ستانفورد ذلك عن طريق منع تفاعل مستقبلات الهرمونات على أسطح الخلايا النخاعية في الفئران. وأعطوا الفئران إي من مركبين تجريبيين معروفين بتداخلهما مع ارتباط  البروستاغلاندين إي2 ومستقبل إي بي2  في الحيوانات. كما قاموا باحتضان الفئران المستزرعة والبلاعم البشرية بهذه المواد. وأدى القيام بذلك إلى قيام الخلايا النخاعية القديمة باستقلاب الجلوكوز تمامًا كما تفعل الخلايا النخاعية الصغيرة، مما يعكس الطابع الالتهابي للخلايا القديمة. والأمر الأكثر إثارة للدهشة هو أن المركبات عكست التدهور المعرفي المرتبط بالعمر لدى الفئران. وكان أداء الفئران الأكبر سنا التي تلقت هذه المركبات كذلك في اختبارات الاستدعاء والملاحة المكانية مثل الفئران الصغيرة.

وكان أحد المركبين اللذين استخدمهما علماء جامعة ستانفورد فعالًا على الرغم من أنه لا يخترق الحاجز الدموي الدماغي. وقالت أندريسون: “إن هذا يشير إلى أنه حتى إعادة الخلايا النخاعية خارج الدماغ يمكن أن تحقق تأثيرات عميقة على ما يجري داخل الدماغ”. وأشارت إلى أنه لم تتم الموافقة على أي من المركبين للاستخدام البشري، ومن المحتمل أن يكون لهما آثار جانبية سامة، على الرغم من عدم ملاحظة أي منها في الفئران. إنهما يوفران خارطة طريق لصناع الأدوية لتطوير مركب يمكن إعطاؤه للناس.

*تمت الترجمة بتصرف

المصدر:
https://med.stanford.edu/news/all-news/2021/01/study-reveals-immune-driver-of-brain-aging.html

معلومات اضافية:
(أ) البروفيسور هي عضو في ستانفورد بيو-اكس ، ومعهد ستانفورد القلب والأوعية الدموية، ومعهد “وو تساي” للعلوم العصبية في جامعة ستانفورد.
(ب) مؤلفو الدراسة المشاركون الآخرون في جامعة ستانفورد هم: أميرة لطيف هيرنانديز، حاصلة على درجة الدكتوراه، ومدربة في علم الأعصاب وعلوم الأعصاب؛ المهنيون في بحوث علوم الحياة آروران دوريريج والدكتور كيان وانغ، الباحثون ما بعد الدكتوراه الدكتور أميت جوشي، الدكتور ايشا غواربا ، والدكتور كونغكوغ وانغ، وطالبة الدراسات العليا السابقة الدكتور أماندا روبين؛ وطالبة الدكتوراه في الطب جوي هي ؛ وطالب دراسات عليا مايلز ليندي ؛ وطالب الطب بيتر مون؛ والدكتور رافي ماجيتي ، دكتوراه في الطب، أستاذ ورئيس قسم أمراض الدم ؛ الدكتور داريا موشلي روزين ، أستاذة الكيمياء وبيولوجيا النظم ؛ إيرفينغ وايزمان ، دكتور في الطب ، أستاذ علم الأمراض وبيولوجيا النمو ومدير معهد ستانفورد لبيولوجيا الخلايا الجذعية ؛ و فرانك لونغو ، دكتوراه في الطب، أستاذ ورئيس الأعصاب والعلوم العصبية.
(ج) كما ساهم في الدراسة باحثون من جامعة برينستون وكلية الطب بجامعة كيو في طوكيو.
(د) تم تمويل العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح: R01AG048232 ، RF1AG058047 ، R21NS087639 ، 19PABH134580007 ، 1P50AG047366 ، DP1DK113643 و  R35CA220434)  ؛ جمعية القلب الأمريكية ؛ برايت فوكس ؛ مؤسسة سوروس ؛ زمالة جيرالد جيه ليبرمان ؛ وبرنامج زمالة حنا غري لمعهد هوارد هيوز الطبي؛  وصندوق بوروز ويلكوم ؛ وصندوق ستانفورد للابتكار ؛ وصندوق العلوم الصيدلانية التقدمية  ؛ ومؤسسة لودويغ للسرطان؛  والوكالة اليابانية للعلوم والتكنولوجيا؛ ومبادرة عائلة سكولي؛  ومؤسسة عائلة تاوبي؛  ومؤسسة جين بيركنز.

الهوامش:
[١] الدب سموكي (Smokey Bear) هي حملة أمريكية ورمز اعلاني لخدمة الغابات الأمريكية في حملة الوقاية من حرائق الغابات، وهي أطول اعلان للخدمة العامة في تاريخ الولايات المتحدة الامريكية، وكان هدفها تثقيف الجمهور حول مخاطر حرائق الغابات غير المخطط لها، التي يسببها الانسان. بدأت الحملة في عام 1944 وظهرت فيها صورة سموكي وشعار “سموكي يقول: العناية ستمنع 9 من أصل 10 حرائق غابات”. وتغير الشعار الى “تذكر … أنت وحدك تستطيع منع حرائق الغابات” في عام 1947 ،وارتبط بشركة سموكي بير لأكثر من خمسة عقود. ويكيبيديا
[٢] البروستاغلاندين إي2 (Prostaglandin E₂ – PGE2)، المعروف أيضًا باسم دينوبروستون، هو بروستاغلاندين موجود بشكل طبيعي مع خصائص معجزة للولادة ويستخدم كدواء. كما يستخدم في تحريض المخاض والنزيف بعد الولادة وإنهاء الحمل وفي الأطفال حديثي الولادة لإبقاء القناة الشريانية مفتوحة. ويتم استخدامه في الأطفال لمن يعانون من عيوب خلقية في القلب حتى يمكن إجراء الجراحة. وتستخدم أيضا للسيطرة على مرض ورم الأرومة الغاذية الحملي. ويمكن استخدامه داخل المهبل أو عن طريق الحقن في الوريد.
[٣] مستقبل البروستاجلاندين إي2،  المعروف أيضًا باسم إي بي 2 (EP2) هو مستقبل البروستاغلاندين للبروستاغلاندين أي2 (E2 (PGE2))  المشفر بواسطة الجين البشري بي تي جي إي آر2 (PTGER2)  وهو واحد من أربعة مستقبلات إي بي (EP) ،  والمستقبلات الأخرى هي إي بي1 وإي بي3 وإي بي4.
[٤] البلاعم هي نوع من خلايا الدم البيضاء في جهاز المناعة الذي يبتلع ويهضم الحطام الخلوي والمواد الغريبة والميكروبات والخلايا السرطانية وأي شيء آخر لا يحتوي على نوع البروتينات الخاصة بخلايا الجسم السليمة على سطحه في عملية تسمى البلعمة.