علوم القطيف مقالات علمية في شتى المجالات العلمية
Once-discounted binding mechanism may be key to targeting viruses.
( بقلم: مايك وليامز – Mike Williams )
وفي دراسة نشرتها الاكاديمية الوطنية للعلوم (Proceedings of the National Academy of Sciences) ، كشف باحثون في كلية براون للهندسة بجامعة رايس (مدينة هيوستن – ولاية تكساس) ومركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس عن نماذج بدقة ذرية تُفصِّل ليس فقط الارتباط ولكن أيضًا – ولأول مرة – آليات فك الارتباط التي تكمن وراء مكون رئيسي لجهاز المناعة. ويقولون إن الفهم الأفضل للآلية بأكملها يمكن أن يؤدي إلى تطورات في العلاج المناعي الذي يعزز قدرة الجسم على مكافحة الأمراض.
وقادت الدراسة كل من: عالمة الكمبيوتر في جامعة رايس ليديا كافراكي، والخريج جيفي أبيلا، وباحث ما بعد الدكتوراه دينلر أنتونيس. وقال الدكتور أنتونيس: “إن العثور على أهداف جيدة لتحفيز استجابة مناعية وقائية يمثل تحديًا كبيرًا، خاصة في أبحاث السرطان”. “حقيقة أنه تم توقع عدم ارتباط هذا الببتيد المعين بمستضدات كريات الدم البيضاء البشرية ((human leukocyte antigens (HLAs) بالطرق القائمة على التسلسل يسلط الضوء على نقطة عمياء في قدرتنا على التنبؤ الحالية.
وأضاف: “من خلال دمج التحليل الهيكلي، يمكننا اكتشاف مساهمة هذه التفاعلات الثانوية في ارتباط واستقرار الببتيد، ونأمل أن نتمكن من إيجاد أهداف أفضل لتطوير لقاح مضاد للفيروسات والعلاج المناعي للسرطان على أساس الخلايا التائية”.
وقد استخدم الباحثون عمليات المحاكاة الخاصة بهم لإلقاء الضوء على تفاصيل كيفية ارتباط ببتيد السارس داخل الخلايا، اذ يرتبط (QFKDNVILL) [٢]، ببروتين مركب التوافق النسيجي الرئيسي (major histocompatibility complex – MHC) المستقبل [٣]، المعروف باسم (HLA-A * 24:02) ، بشكل أساسي في المراسي المهيمنة على طرفي الببتيد (في الموضعين 2 و 9) ويقدمها الى الخلايا التائية في الجهاز المناعي للفحص.
ويعد الارتباط المستقر للببتيد ومركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) شرطًا أساسيًا لتنشيط الخلايا التائية، التي تبحث عن الببتيدات التي لا توجد عادة في الخلايا السليمة. وإذا لم يتحد الببتيد والبروتين، فلن تتم مطالبة الخلية التائية بالهجوم.
وقالت الروفيسور كافراكي: “كان هذا معروفًا كثيرًا من الدراسات السابقة للحالات المقيدة وغير المقيدة للعديد من هذه المركبات؛ وما لم يلتقطوه هو الحالات الوسيطة والتحولات التي تقود من حالة إلى أخرى، وخاصة فك الارتباط”. وتابع: “أعتقد أن هذا هو التحليل الوحيد الذي يظهر فك ارتباط الببتيدات من مركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بالدقة الذرية؛ فالببتيدات الأخرى لها خصائص متشابهة ونعتقد أنه سيكون لها سلوكيات مماثلة”.
وتم الكشف عن كل هذه التفاعلات بتفصيل كبير من خلال نماذج حالة ماركوف (Markov state models) التي تحلل كيفية تغير الأنظمة بمرور الوقت. في هذه الحالة، كشفت النماذج عن أهمية المواقع الثانوية التي تدعم المراسي الأولية للببتيد. هذا هو المكان الذي برز فيه الموضع 4.
وقال الدكتور أنتونيس: “هناك المراسي الأساسية الرئيسية التي يعرفها الناس، ولكن هناك هذه التفاعلات الثانوية التي تساهم في الارتباط والاستقرار؛ ويصعب التقاط هذه الأشياء، ولكن في هذه الدراسة، يبدو أن الموضع 4 يلعب دورًا مهمًا للغاية، فعندما تقوم بتغييره، فإنه يؤثر على سلوك الببتيد لأنه ينفصل عن الجزيء”.
وقد قام الباحثون بنمذجة طفرات مركب التوافق النسيجي الرئيسي لمعرفة كيف ستؤثر على الارتباط ووجدوا أنهم يدعمون أهمية الموضع 4 لاستقرار المركب.
تُظهر خرائط الجهد الكهروستاتيكي التي تم إنشاؤها من نماذج بواسطة جامعة رايس بروتينًا رئيسيًا للتوافق النسيجي مرتبطًا بببتيد مأخوذ من فيروسات SARS-CoV. يمكن أن تؤدي هذه المجمعات الديناميكية إلى تنشيط الخلايا التائية التي تعد جزءًا من جهاز المناعة. اكتشف فريق رايس التأثير المستقر لبقايا الربط البديلة (في الموضع 4) المشتركة لكل من الببتيد الذي درسوه ، في الأعلى ، والآخر المرتبط بـ SARS-CoV-2 ، في الأسفل ، المسؤول عن مرض كوفيد-١٩ COVID-19. الصورة من: مختبر كافراكي / جامعة رايس
وقالت المؤلفة المشاركة سيسيليا كليمنتي، أستاذة جامعة رايس السابقة التي أصبحت مؤخرًا أستاذة فيزياء (كلية أينشتاين للفيزياء) في جامعة برلين الحرة: “إن نهجنا الحسابي كان قادرًا على إجراء تنبؤات حول تأثير الطفرات التي تم التحقق منها بعد ذلك تجريبيًا”.
وطور الباحثون عملية من مرحلتين لتبسيط التعقيد الحسابي للتحليل الذري للجزيئات الكبيرة. واستخدمت المرحلة الأولى تقنية تسمى أخذ العينات المظلة لتسريع الاستكشاف الأولي للجزيئات. كما استخدمت المرحلة الاستكشافية الثانية أخذ العينات التكيفية، حيث يتم دفع المحاكاة لتسريع بناء نموذج ماركوف.
وقال أبيلا، الذي شكلت أبحاثه حول هذا الموضوع جزءًا كبيرًا من أطروحته للدكتوراه: “التحدي هو أن مركبات التوافق النسيجي الرئيسي (MHCs) هي أنظمة كبيرة جدًا لمحاكاة الكيميائيين الحسابيين، وكان علينا إجراء بعض التقريبات والاستفادة من التقدم في هذه الفئات من الأساليب للمضي قدمًا”. وتابع: “لسنا أول من درس فك الارتباط، ولكن ما يميز عملنا على الآخرين هو أننا نحتفظ بالدقة الذرية الكاملة في عمليات المحاكاة الخاصة بنا؛ وتستخدم الأعمال الأخرى تقنية تعرف باسم سلسلة ماركوف مونت كارلو، بينما نستخدم الديناميكيات الجزيئية، مما يتيح لنا دمج الوقت في حساباتنا لالتقاط الخواص الحركية”.
ويمكن تطبيق أساليبهم على مركبات الببتيد-التوافق النسيجي الرئيسي (peptide-MHC complexes) الأخرى مع النماذج ثلاثية الأبعاد الحالية. وقال أبيلا: “كانت هذه، إلى حد ما، دراسة جدوى لإظهار أنه يمكننا استخدام الديناميكيات الجزيئية وبناء نموذج حالة ماركوف لنظام بهذا الحجم”. ولاحظ الباحثون أيضًا أهمية الدراسة في المعركة الحالية ضد كوفيد-١٩ (COVID-19) ، حيث أن ببتيد السارس (QFKDNVILL) الذي راجعوه، يشبه إلى حد كبير ببتيد-بروتين نوكليوكابسيد (NFKDQVILL) في فيروس كورونا -٢ المرتبط بالسارس (SARS-CoV-2) ، مع وجود جيوب الربط نفسها في المواضع 2 و 4 و 9.
“تشير هذه النتائج إلى أن كلا الببتيدات يمكن أن ترتبط بـ HLA-A * 24:02 وتوفر أهدافًا لاستجابات الخلايا التائية المضادة للفيروسات، والتي تحظى باهتمام كبير في ضوء الجائحة الحالية” ، كما قال المؤلف المشارك غريغوري ليزيه، أستاذ في قسم الأورام الميلانينية في إم دي أندرسون. وأضاف: “لكن هذه النتائج تلقي الضوء أيضًا على العديد من الأهداف المناعية المحتملة الأخرى، بما في ذلك الفيروسات الأخرى وحتى السرطانات البشرية”.
وأشارت البروفيسور كافراكي إلى أن العمل التجريبي الذي قام به المتعاون طويل الأمد ليزي وكايل جاكسون، مساعد باحث متخرج في مختبر ليزيه الذي أنتج البروتينات المتحولة، كان حاسمًا للتحقق من صحة عمليات المحاكاة. وفاز مختبر البروفيسور كافراكي بمنحة أبحاث الاستجابة السريعة من مؤسسة العلوم الوطنية (NSF-National Science Foundation) للمساعدة في تحديد أجزاء من البروتينات الفيروسية المرتبطة بالسارس (SARS-CoV-2) كأهداف محتملة لتطوير اللقاح.
*تمت الترجمة بتصرف
المصدر:
https://phys.org/news/2020-11-once-discounted-mechanism-key-viruses.html
لمزيد من المعلومات: Jayvee R. Abella et al, Markov state modeling reveals alternative unbinding pathways for peptide–MHC complexes, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.2007246117
الهوامش:
[١] الببتيدات (peptides) عبارة عن سلاسل قصيرة مكونة ٢ – ٥٠ حمضًا أمينيًا، مرتبطة بروابط ببتيدية. تسمى السلاسل التي تحتوي على أقل من عشرة أو خمسة عشر من الأحماض الأمينية اوليغوببتيدات (oligopeptides) ، وتشمل داي-ببتيدات (dipeptides) ، وتراي-ببتيدات (tripeptides) ، وتترا-ببتيدات (tetrapeptides). ويكيبيديا [٢] QFKDNVILL عبارة عن حاتمة خطية ببتيدية تمت دراستها كجزء من البروتين النووي من فيروس كورونا المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (الفيروس التاجي البشري (سلالة السارس)). المصدر: http://www.iedb.org/epitope/50779 [٣] مركب التوافق النسيجي الرئيسي (major histocompatibility complex – MHC)هو موضع كبير على الحمض النووي للفقاريات يحتوي على مجموعة من الجينات متعددة الأشكال المرتبطة ارتباطًا وثيقًا والتي ترمز لبروتينات سطح الخلية الضرورية لجهاز المناعة التكيفي. حصل هذا الموضع على اسمه لأنه تم اكتشافه في دراسة توافق الأنسجة عند الزرع. ويكيبيديا.
