علوم القطيف مقالات علمية في شتى المجالات العلمية
Revolutionary Gene Therapy Tackles Parkinson’s at Its Source: Promising Results in Primates
(CHINESE ACADEMY OF SCIENCES HEADQUARTERS – بواسطة: الأكاديمية الصينية لمقرات العلوم)
ملخص المقالة:
قام علماء صينيون بتصميم نهج علاج جيني فعال للتخفيف من الأعراض الحركية الأولية لمرض باركنسون في كل من القوارض والرئيسيات غير البشرية. ولهذا العلاج بداية أسرع ومدة أطول مقارنة بالعلاج الرئيسي لباركنسون القائم على “ليفودوبا” الذي يساعد وظيفة نظام الدوبامين، مع استمرار تخفيف الأعراض بعد تناول جرعة واحدة منه لفترة أطول من 24 ساعة مقارنة بفترة علاجية نموذجية مدتها 6 ساعات للدواء الحالي “ليفودوبا”، وغياب المضاعفات الحركية مثل خلل الحركة الناتج عن علاج “ليفودوبا” بعد تطبيق العلاج الجيني على مدى أكثر من 8 أشهر. ويمهد هذا العلاج الجيني الطريق للتطوير المستقبلي لاستراتيجيات علاجية لاضطرابات الدماغ الأخرى.
( المقالة )
قام علماء من معهد شنتشن للتنقية المتقدمة (SIAT) التابع للأكاديمية الصينية للعلوم (CAS)، جنبًا إلى جنب مع شركائهم، بتصميم نهج علاج جيني مستهدف للتخفيف من الأعراض الحركية الأولية لمرض باركنسون في كل من القوارض والرئيسيات غير البشرية.
وقد نشرت الدراسة مؤخرا في مجلة “الخلية” (Cell). ويعد مرض باركنسون، الذي يميز بفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط، أحد أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا بين كبار السن، حيث يؤثر على أكثر من 6 ملايين شخص في جميع أنحاء العالم.
وتشكل الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” و “دي 2” على التوالي 90٪ من الخلايا العصبية في “سترياتوم”[1] (Striatum) [جزء من الدماغ يدعى الجسم المخطط]. ويتلقى كل من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” و “دي 2” التعصيب الدوباميني من المادة السوداء بارس كومباكتا[2] (substantia nigra pars compacta (SNc)) ، لكنهما يلعبان أدوارًا متعارضة في التحكم في الحركة.
والخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” التي تتجه إلى الجزء الداخلي من الكرة الشاحبة (globus pallidus internal segment (GPi)) والمادة السوداء بارس الشبكية (SNr) تشكل المسار المباشر وتعزز الحركة. وفي المقابل، تشكل الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 2” التي تتجه إلى الجزء الخارجي من الكرة الشاحبة (globus pallidus external segment (GPe)) المسار غير المباشر وتتوسط تثبيط الحركة.
وفي مرض باركنسون، يؤدي استنفاد الدوبامين إلى نقص نشاط المسار المباشر وفرط نشاط المسار غير المباشر، مما يؤدي إلى أعراض حركية مختلفة.
قيود العلاجات الحالية والأساليب الجديدة
العلاج القائم على “ليفودوبا” (Levodopa (L-Dopa))، والذي يساعد على استعادة وظيفة نظام الدوبامين، هو العلاج الأساسي لمرض باركنسون. ولسوء الحظ، يعاني جميع المرضى تقريبًا الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد بـ “ليفودوبا” من مضاعفات حركية (على سبيل المثال، التقلبات الحركية وخلل الحركة). وبالتالي، هناك حاجة ماسة إلى علاجات دقيقة وفعالة ومستقرة.
ونظرًا لأن المادة السوداء بارس الشبكية تتلقى إسقاطًا كثيفًا من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” ولا يوجد إسقاط من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 2″، فقد اقترح الباحثون أنه يمكن تصنيف الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” بشكل انتقائي عن طريق حقن الفيروس المرتبط بـ “أدينو” الغدة الرجعية عالي الكفاءة (AAV) في المادة السوداء بارس الشبكية ومن ثم يتم التلاعب به بشكل حصري عن طريق إدخال عناصر تنظيم النشاط العصبي في الفيروس المرتبط بـ “أدينو” الغدة الرجعية.
ولتحقيق الأهداف المذكورة أعلاه، قاموا بتطوير قفيصة جديدة للفيروس المرتبط بـ “أدينو” الغدة الرجعية (AAV8R12)، من أجل وضع علامات رجعية فعالة على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” في “سترياتوم” بالاضافة الى مروج جديد (G88P2/3/7) بنشاط قوي للخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1”.
وباستخدام المستجيب الكيميائي الجيني (rM3Ds) لمطابقة الإدارة الجهازية لدواء التنشيط، تمكنت استراتيجية العلاج الجيني هذه من تنشيط الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1” على وجه التحديد وبالتالي دفع المسار المباشر بوساطة الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1”.
نتائج وإمكانات الاستراتيجية الجديدة
وقد تم تحسين الأعراض الحركية النموذجية مثل بطء الحركة والصلابة والرعشة بشكل كبير في النماذج الرئيسية المصابة بمرض باركنسون بعد تطبيق النهج الخاص بالدائرة الذي يستهدف الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1”. فعلى سبيل المثال، تم تقليل بطء الحركة بشكل كبير، وتم القضاء على الرعاش تمامًا، وتم استعادة المهارات الحركية.
وعلى عكس علاج “ليفودوبا” الذي ينشط نظام الدوبامين بشكل غير محدد في كل من الدماغ والأعضاء الطرفية، فإن هذا النهج الجديد يتعامل بدقة مع المسار المباشر الذي يتوسطه الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المعبرة عن مستقبلات الدوبامين “دي 1”.
وبالإضافة إلى فعاليته العلاجية، فإن هذا العلاج الجيني الذي يتلاعب بالدائرة له بداية أسرع ومدة أطول مقارنة بعلاج “ليفودوبا”. ويستمر تخفيف الأعراض بعد تناول دواء واحد لفترة أطول من 24 ساعة مقارنة بفترة علاجية نموذجية مدتها 6 ساعات لـ “ليفودوبا”. وكانت المضاعفات الحركية مثل خلل الحركة التي تظهر بعد علاج “ليفودوبا” غائبة بعد تطبيق العلاج الجيني على مدى فترة طويلة (أي أكثر من ثمانية أشهر).
وإلى جانب إظهار إمكانية علاج مرض باركنسون، فإن هذا العلاج الجيني المتلاعب بالدوائر يمهد الطريق للتطوير المستقبلي لاستراتيجيات علاجية مستهدفة تعتمد على الدوائر لاضطرابات الدماغ الأخرى.
*تمت الترجمة بتصرف
المرجع: “Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model” by Yefei Chen, Zexuan Hong, Jingyi Wang, Kunlin Liu, Jing Liu, Jianbang Lin, Shijing Feng, Tianhui Zhang, Liang Shan, Taian Liu, Pinyue Guo, Yunping Lin, Tian Li, Qian Chen, Xiaodan Jiang, Anan Li, Xiang Li, Yuantao Li, Jonathan J. Wilde, Jin Bao, Ji Dai and Zhonghua Lu, 2 November 2023, Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.004
المصدر:
الهوامش:
[1] “سترياتوم” (Striatum) الجسم المخطط هو نواة عميقة في الدماغ تربط الدافع بالحركات الحركية المشاركة في تنفيذ المهام الحركية البسيطة بالإضافة إلى المهام المعرفية الأكثر تعقيدًا، مثل معالجة المكافآت، وصنع القرار، والتفاعلات الاجتماعية. في الطب، تم استخدام مصطلح “الجسم المخطط” في البداية للإشارة إلى مجموعة متنوعة من مناطق الدماغ. تم استخدام التعريف المقبول حاليًا لمصطلح الجسم المخطط منذ عام 1941. مصطلح “الجسم المخطط” يأتي من اللغة اللاتينية ويعني “كتلة مخططة” من مادة رمادية وبيضاء. المصدر: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/striatum [2] المادة السوداء بارس كومباكتا (substantia nigra pars compacta -SNc) هي مصدر مسار الدوبامين الأسود المخططي المهم ويبدو أنها تعدل الحلقة، على الرغم من عدم وجودها في الحلقة نفسها. المصادر: https://brainstuff.org/blog/structure-and-function-substantia-nigra – https://www.researchgate.net/figure/The-substantia-Nigra-region-of-healthy-person-and-PD-patient-11_fig1_330249916