علوم القطيف مقالات علمية في شتى المجالات العلمية
Harvard Scientists Uncover Long-Missing Piece in Breast Cancer Puzzle
(HARVARD MEDICAL SCHOOL – بواسطة: كلية الطب بجامعة هارفارد)
ملخص المقالة:
حدد باحثو كلية الطب بجامعة هارفارد ما يعتقد أنه المحفز الجزيئي الأصلي الذي يبدأ سلسلة تصل ذروتها في تطور ورم الثدي في مجموعة فرعية من سرطانات الثدي التي يقودها هرمون الاستروجين، المسؤول عن الخلل الوظيفي الجزيئي لأنه يغير الحمض النووي للخلية بشكل مباشر. وليس لهذا العمل آثار فورية على العلاج، لكنه يمكن أن يساعد في تصميم اختبارات تتبع الاستجابة للعلاج وتساعد الأطباء في اكتشاف عودة الأورام لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من بعض أنواع سرطان الثدي.
( المقالة )
يكشف بحث جديد عن آلية جديدة مسؤولة عن أنواع معينة من سرطان الثدي. وفيما قد يتضح أنه حلقة مفقودة منذ فترة طويلة في لغز سرطان الثدي،
حدد باحثو كلية الطب بجامعة هارفارد شمعة الإشعال الجزيئية التي تشعل حالات المرض غير المبررة حاليًا بواسطة النموذج الكلاسيكي لتطور سرطان الثدي. وقد نُشرت النتائج التي توصل إليها الفريق مؤخرًا في مجلة “الطبيعة” (Nature).
وقال كبير الباحثين في الدراسة البروفيسور بيتر بارك، أستاذ المعلوماتية الطبية الحيوية في معهد “بلافاتنيك” في كلية الطب بجامعة هارفارد: “لقد حددنا ما نعتقد أنه المحفز الجزيئي الأصلي الذي يبدأ سلسلة تصل ذروتها في تطور ورم الثدي في مجموعة فرعية من سرطانات الثدي التي يقودها هرمون الاستروجين”. وذكروا أن ما يصل إلى ثلث حالات سرطان الثدي قد تنشأ من خلال الآلية التي تم تحديدها حديثًا.
وتُظهر الدراسة أيضًا أن هرمون الاستروجين الجنسي هو السبب وراء هذا الخلل الوظيفي الجزيئي لأنه يغير الحمض النووي للخلية بشكل مباشر.
ومعظم، وليس كل، سرطانات الثدي تغذيها التقلبات الهرمونية. والرأي السائد حول دور الإستروجين في سرطان الثدي هو أنه يعمل كمحفز لنمو السرطان لأنه يحث على انقسام وتكاثر أنسجة الثدي، وهي عملية تنطوي على خطر حدوث طفرات مسببة للسرطان. ومع ذلك، يُظهر العمل الجديد أن الإستروجين يسبب الأذى بطريقة مباشرة أكثر.
“يوضح عملنا أن هرمون الاستروجين يمكن أن يحفز مباشرة إعادة ترتيب الجينوم التي تؤدي إلى السرطان، لذا فإن دوره في تطور سرطان الثدي هو دور محفز وسبب”، قال مؤلف الدراسة الأول جيك لي، وهو باحث سابق في مختبر البروفيسور بارك، والآن هو زميل طب الأورام في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان.
وعلى الرغم من أن هذا العمل ليس له آثار فورية على العلاج، إلا أنه يمكن أن يساعد في تصميم الاختبارات التي يمكنها تتبع استجابة العلاج ويمكن أن تساعد الأطباء في اكتشاف عودة الأورام لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من بعض أنواع سرطان الثدي.
ولادة خلية سرطانية
يتكون جسم الإنسان من مئات التريليونات من الخلايا. وتنقسم معظم هذه الخلايا وتتكاثر باستمرار، وهي عملية تحافظ على وظيفة الأعضاء يومًا بعد يوم، على مدى الحياة.
ومع كل انقسام، تصنع الخلية نسخة من كروموسوماتها – حزم من الحمض النووي المضغوط بإحكام – في خلية جديدة. ولكن هذه العملية تنحرف أحيانًا، ويمكن أن ينكسر الحمض النووي. وفي معظم الحالات، يتم إصلاح فواصل الحمض النووي بسرعة من خلال الآلية الجزيئية التي تحمي سلامة الجينوم. ومع ذلك، بين الحين والآخر، يتعطل إصلاح الحمض النووي المكسور، مما يؤدي إلى وضع الكروموسومات في غير مكانها أو تزاحمها داخل الخلية.
وتنشأ العديد من السرطانات البشرية بهذه الطريقة أثناء انقسام الخلايا، عندما يتم إعادة ترتيب الكروموسومات وتوقظ جينات السرطان الخاملة التي يمكن أن تؤدي إلى نمو الورم. ويمكن أن يحدث هذا التدافع الكروموسومي عندما ينكسر الكروموسوم ويتم عمل نسخة ثانية من الكروموسوم المكسور قبل إصلاح الكسر.
وبعد ذلك، في محاولة إصلاح فاشلة، يتم دمج النهاية المكسورة لكروموسوم واحد في النهاية المكسورة لنسخته الشقيقة بدلاً من شريكه الأصلي. ويكون الهيكل الجديد الناتج هو كروموسوم مشوه وخلل.
وأثناء الانقسام الخلوي التالي، يتم شد الكروموسوم المشوه بين خليتين ناشئتين، وينكسر “جسر” الكروموسوم، تاركًا وراءه شظايا محطمة تحتوي على جينات سرطانية لتتكاثر وتنشط.
وتنشأ بعض أنواع السرطان البشرية، بما في ذلك بعض سرطانات الثدي، عندما يتم إعادة ترتيب كروموسومات الخلية بهذه الطريقة. وقد تم وصف هذا الخلل لأول مرة في الثلاثينيات من قبل البروفيسور باربرا مكلينتوك[1]، التي فازت بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 1983.
ويمكن لخبراء السرطان في كثير من الأحيان تمييز هذا الانحراف المحدد في عينات الورم باستخدام التسلسل الجيني. ومع ذلك، فإن جزءًا من حالات سرطان الثدي لا يؤوي هذا النمط الطفري، مما يطرح السؤال: ما الذي يسبب هذه الأورام؟
وكانت هذه هي الحالات “الباردة” التي أثارت اهتمام مؤلفي الدراسة البروفيسور بارك والباحث لي. وبحثًا عن إجابات، قاما بتحليل جينومات 780 حالة سرطان ثدي تم الحصول عليها من مرضى تم تشخيص إصابتهم بالمرض. وقد توقعا العثور على الفوضى الصبغية التقليدية في معظم عينات الورم، لكن العديد من الخلايا السرطانية لم تحمل أي أثر لهذا النمط الجزيئي الكلاسيكي.
وبدلاً من الكروموسوم الأحادي المشوه والمُرقَّع بشكل غير صحيح، رأيا أن اثنين من الكروموسومات قد اندمجا، بشكل مثير للريبة بالقرب من “النقاط الساخنة” حيث توجد جينات السرطان. وتمامًا كما في نموذج البروفيسور مكلينتوك، شكلت هذه الكروموسومات المعاد ترتيبها جسورًا، باستثناء في هذه الحالة، احتوى الجسر على اثنين من الكروموسومات المختلفة. وكان هذا النمط المميز موجودًا في ثلث (244) من الأورام في تحليلهم.
وقد أدرك الباحث لي والبروفيسور بارك أنهما عثرا على آلية جديدة يتم بواسطتها تكوين كروموسوم “مشوه” ثم كسره لتغذية حالات سرطان الثدي الغامضة.
دور جديد للإستروجين في سرطان الثدي
عندما قام الباحثون بتكبير البؤر الساخنة لتنشيط الجينات السرطانية، لاحظوا أن هذه المناطق كانت قريبة بشكل مثير للفضول من مناطق ارتباط الإستروجين على الحمض النووي.
ومن المعروف أن مستقبلات الإستروجين ترتبط بمناطق معينة من الجينوم عندما يتم تحفيز الخلية بواسطة الإستروجين. وقد وجد الباحثون أن مواقع ارتباط الإستروجين هذه كانت في كثير من الأحيان بجوار المناطق التي حدثت فيها فواصل الحمض النووي المبكرة. وقدم هذا دليلًا قويًا على أن هرمون الاستروجين قد يكون متورطًا بطريقة ما في التعديل الجيني الذي أدى إلى تنشيط الجينات السرطانية.
وتابع الباحث لي والبروفيسور بارك هذا الدليل من خلال إجراء تجارب على خلايا سرطان الثدي في طبق. وقاموا بتعريض الخلايا لهرمون الاستروجين ثم استخدموا تعديل الجينات بواسطة تقنية كريسبر لعمل شقوق في الحمض النووي للخلايا.
وعندما أصلحت الخلايا حمضها النووي المكسور، شرعوا في سلسلة إصلاح أسفرت عن نفس إعادة الترتيب الجينومي الذي اكتشفه الباحث لي وبارك في تحليلاتهم الجينومية.
ومن المعروف بالفعل أن الإستروجين يغذي نمو سرطان الثدي من خلال تعزيز تكاثر خلايا الثدي. ومع ذلك، فإن الملاحظات الجديدة تلقي هذا الهرمون في ضوء مختلف. وقد أظهروا أن الإستروجين هو شخصية مركزية في نشأة السرطان لأنه يغير بشكل مباشر كيفية إصلاح الخلايا للحمض النووي الخاص بها.
وتشير النتائج إلى أن الأدوية المثبطة لهرمون الاستروجين مثل عقار تاموكسيفين – غالبًا ما تُعطى لمرضى سرطان الثدي لمنع تكرار المرض – تعمل بطريقة مباشرة أكثر من مجرد الحد من تكاثر خلايا الثدي.
وقال الباحث لي: “في ضوء نتائجنا، نقترح أن هذه الأدوية قد تمنع الإستروجين أيضًا من بدء إعادة ترتيب الجينوم المسببة للسرطان في الخلايا، بالإضافة إلى قمع تكاثر الخلايا الثديية”.
ويمكن أن تؤدي الدراسة إلى تحسين اختبار سرطان الثدي. فعلى سبيل المثال، يمكن أن ينبه اكتشاف البصمة الجينية لإعادة ترتيب الكروموسوم أطباء الأورام إلى عودة مرض المريض، كما قال الباحث لي. ويتم بالفعل استخدام نهج مماثل لتتبع انتكاسة المرض والاستجابة للعلاج على نطاق واسع في السرطانات التي تحتوي على انتقالات كروموسومية حرجة، بما في ذلك أنواع معينة من اللوكيميا [سرطان الدم].
وعلى نطاق أوسع، يؤكد العمل على قيمة تسلسل الحمض النووي والتحليل الدقيق للبيانات في تعميق بيولوجيا تطور السرطان، كما قال الباحثون.
“بدأ كل شيء بملاحظة واحدة. لقد لاحظنا أن النمط المعقد للطفرات التي نراها في بيانات تسلسل الجينوم لا يمكن تفسيره من خلال نموذج الكتاب المدرسي”، قال البروفيسور بارك. وتابع: “ولكن الآن بعد أن وضعنا أحجية الصور المقطوعة معًا، أصبحت جميع الأنماط منطقية في ضوء النموذج الجديد. هذا ممتع للغاية”.
*تمت الترجمة يتصرف
المرجع: “ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer” by Jake June-Koo Lee, Youngsook Lucy Jung, Taek-Chin Cheong, Jose Espejo Valle-Inclan, Chong Chu, Doga C. Gulhan, Viktor Ljungström, Hu Jin, Vinayak V. Viswanadham, Emma V. Watson, Isidro Cortés-Ciriano, Stephen J. Elledge, Roberto Chiarle, David Pellman and Peter J. Park, 17 May 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06057-w
معلومات اضافية:
- من بين المؤلفين الإضافيين للبحث العلمي يونغسوك لوسي جونغ، وتايك-تشين تشيونغ، وخوسيه إسبيجو فالي-إنكلان، وتشونغ تشو، ودوغا سي. غولهان، وفيكتور ليونغستروم، وهو جين، وفيناياك فيزوانادهام، وإيما واتسون، وإيزيدرو كورتيس-سيريانو، وستيفن إليدغ، وروبرتو تشيارلي، وديفيد بيلمان.
- تم تمويل هذا العمل من خلال منح من المؤسسات والمراكز: مركز “لودويغ” في هارفارد، وتحديات السرطان الكبرى، وأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، ومؤسسة “مارك” لأبحاث السرطان، ومنحة المعاهد الوطنية للصحة، وبدعم إضافي من مكتب تطوير هيئة التدريس / ولجان البحوث التنفيذية المتعدية الأساسية / السريرية والمتعدية / وزمالة التطوير الوظيفي.
المصدر:
الهوامش:
[1] باربرا مكلينتوك (16 يونيو 1902-2 سبتمبر 1992) هي عالمة أمريكية في علم الوراثة الخلوية حصلت على جائزة نوبل عام 1983 في علم وظائف الأعضاء أو الطب. وقد حصلت على درجة الدكتوراه في علم النبات من جامعة كورنيل في عام 1927. وهناك بدأت حياتها المهنية كقائدة لتطوير علم الوراثة الخلوية للذرة، وهو محور بحثها لبقية حياتها. منذ أواخر عشرينيات القرن الماضي، درست الكروموسومات وكيف تتغير أثناء التكاثر في الذرة، وطورت تقنية تصور كروموسومات الذرة واستخدمت التحليل المجهري لإظهار العديد من الأفكار الجينية الأساسية، واحداها فكرة إعادة التركيب الجيني عن طريق العبور أثناء الانقسام الاختزالي – وهي آلية تتبادل بها الكروموسومات المعلومات. أنتجت أول خريطة جينية للذرة، وربطت مناطق الكروموسوم بالصفات الجسدية. وأوضحت دور التيلومير والوسط، وهما منطقتا الكروموسوم المهمتان في الحفاظ على المعلومات الجينية. ويكيبيديا.