علوم القطيف مقالات علمية في شتى المجالات العلمية
Trial settles debate over best design for mRNA in COVID vaccines
(Elie Dolgin – بقلم: إيلي دولغن)
ملخص المقالة:
اكتشف العلماء في منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين أن استبدال النيوكليوتيدات (إحدى اللبنات للحمض النووي الريبي الأساسية الأربعة) بمثيلٍ ذي صلة ساعدَ في جعل الحمض النووي الريبي المرسال أقل وضوحًا لجهاز المناعة ومكن من إعطاء اللقاحات بجرعات أعلى، وسمح بأقصى استجابات للأجسام المضادة مع عدد أقل من الآثار الجانبية الناتجة عن ردود الفعل المناعية تجاه الحمض النووي الريبي المرسال نفسه. وأثار هذا التعديل الكيميائي الصغير انقسامًا كبيرًا في المجتمع البحثي، حيث جادل المؤيدون بأن التعديل أمر بالغ الأهمية لنجاح لقاحات الحمض النووي الريبي المرسال، ويسمح بإثارة استجابة مناعية قوية دون آثار جانبية هائلة. ولكن بعض مصنعي النسخة الغير معدلة أكدوا أنها تثير استجابة مناعية فائقة لمسببات الأمراض. وقد غير المناصر الأكبر للنهج غير المعدل موقفه وتبنى النسخة المعدلة لمجموعة لقاحات الأمراض المعدية بالكامل بعد النتائج المخيبة للآمال من تجارب لقاح كوفيد-19، وأكد أن النسخة المعدلة هي أفضل تقنية أداء للقاحات الوقائية.
( المقالة )
المدافع الأكبر عن الحمض النووي الريبي المرسال “غير المعدل” في اللقاحات ضد الأمراض المعدية غير رأيه.
إنه مجرد تعديل كيميائي صغير، لكنه أثار انقسامًا كبيرًا في مجتمع أبحاث الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA).
يجادل المؤيدون بأن تعديلًا كيميائيًا بسيطًا للعمود الفقري للحمض النووي الريبي المرسال أمر بالغ الأهمية لنجاح لقاحات الحمض النووي الريبي المرسال، مما يسمح لهم (اللقاحات) بإثارة استجابة مناعية قوية دون آثار جانبية هائلة. والشكل التوضيحي أ (الصورة): لقاحات كوفيد-19 الرائجة التي صنعتها شركة فايزر- بايونتيك و موديرنا، وكلاهما يحتوي على هذا التعديل. ولكن بعض مصنعي الحمض النووي الريبي المرسال أكدوا منذ فترة طويلة أن الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل يثير استجابة مناعية فائقة لمسببات الأمراض – وهو صدع له آثار على تطوير لقاح الحمض النووي الريبي المرسال.
والآن، غير المناصر الأكبر للنهج غير المعدل لحنه (موقفه). فشركة كيورفاك – وهي واحدة من أقدم الشركات المتخصصة في الحمض النووي الريبي المرسال في العالم ومقرها في مدينة توبنغن بألمانيا – تتخلى عن النسخة غير المعدلة من الحمض النووي الريبي المرسال، وتتبنى النسخة المعدلة لمجموعة لقاحات الأمراض المعدية بالكامل بعد النتائج المخيبة للآمال من تجارب لقاح كوفيد-19.
الحمض النووي الريبي المرسال المعدل هو “أفضل تقنية أداء للقاحات الوقائية” كما قال فرانز فيرنر هاس، الرئيس التنفيذي المنتهية ولايته لشركة كيورفاك، في مؤتمر عبر الهاتف الأسبوع الماضي للإعلان عن التحول الاستراتيجي للشركة – وهو تراجع عن الموقف الذي اتخذته (الشركة) منذ تأسيسها في 2000.
ويجب أن يساعد تغيير رأي أو سلوك الشركة الكامل في توقف الجدل الذي دام عقودًا بين العلماء حول نوع الحمض النووي الريبي المرسال الأفضل للحماية من الإنفلونزا وفيروس سارس-كورونا-2 والتهديدات الفيروسية الأخرى. ويترك محور شركة كيورفاك في مجال أمراض الجهاز التنفسي عددًا قليلًا فقط من المنتجات في المرحلة المتأخرة التي تعتمد على الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدلة، وكلها لقاحات مرشحة لكوفيد-19 قيد التطوير في آسيا.
فرقة “مود”(أ) (The mod squad)
تعمل اللقاحات المصممة حول الحمض النووي الريبي المرسال من خلال إعطاء تعليمات للجسم حول كيفية صنع البروتينات الفيروسية. ثم تقوم هذه البروتينات بتدريب الجهاز المناعي على إنتاج أجسام مضادة يمكنها نزع سلاح مسببات الأمراض الغازية (المجتاحة). ولكن العملية لا تعمل إلا إذا كان الجهاز المناعي لا يرى لقاح الحمض النووي الريبي المرسال نفسه كتهديد.
وذلك هو المكان الذي تدخل فيه التعديلات. ففي منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، اكتشف العلماء أن استبدال إحدى اللبنات الأساسية الأربعة للحمض النووي الريبي، والتي تسمى النيوكليوتيدات (nucleotides)، بمثيل ذي صلة ساعد في جعل الحمض النووي الريبي المرسال أقل وضوحًا لجهاز المناعة. ويمكن بعد ذلك إعطاء اللقاحات بجرعات أعلى، مما يسمح بأقصى استجابات للأجسام المضادة مع عدد أقل من الآثار الجانبية الرديئة – الحمى والقشعريرة والأوجاع – التي تنتج عن ردود الفعل المناعية تجاه الحمض النووي الريبي المرسال نفسه.
ولعقود من الزمان، اعتقدت شركة كيورفاك أنه يمكن أن يحقق نفس التأثير من خلال ضبط تسلسل الحمض النووي الريبي المرسال لتجنب تعطل جهاز الإنذار المناعي. وزعمت الشركة أن الحمض النووي الريبي المرسال “المُحسَّن” الخاص بها يمكن أن يثير النطاق الكامل للاستجابات المناعية المرغوبة دون أي مشكلات أمان رئيسية(1). ولكن في اختبار المرحلة المتأخرة، لم ينتج عن اللقاح التجريبي لشركة كيورفاك ما يكفي من الأجسام المضادة لإحباط المتغيرات الناشئة من فيروس سارس-كورونا-2(2). والإجماع العام: كانت جرعة شركة كيورفاك منخفضة جدًا ولكن لا يمكن رفعها بسبب مخاوف التحمل.
وقد ابتكرت الشركة جيلًا جديدًا من اللقاح، والذي – على الرغم من أنه لا يزال مبنيًا على الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل – يبدو أنه يولد استجابات مناعية أقوى بنفس الجرعة المستخدمة في لقاحها السابق(3). ودخل المنتج التجارب السريرية في مارس 2022. ولكن في نفس الوقت تقريبًا، كان هناك تحول في ذهنية (طريقة التفكير) في الشركة.
وكما أخبر هاس مجلة “الطبيعة” (Nature) في مقابلة في ذلك الشهر (مارس 2022): “لا ينبغي أن يكون هناك نوع من القداسة لرؤية” مسألة تعديلات الحمض النووي الريبي المرسال. وقررت شركة كيورفاك وشريكها في التطوير، شركة “جي اس كي” (GSK) – شركة عالمية للأدوية الحيوية – من لندن، إعطاء الحمض النووي الريبي المرسال المعدل محاولة حقيقية، مع فكرة “دع البيانات تتحدث” كما قال هاس.
وفي أغسطس (2022)، دخل لقاح كوفيد-19 آخر مرشح من شركة كيورفاك تجارب سريرية، وهذا اللقاح تم تحديثه ليعكس انتشار متغير اوميكرون لفيروس سارس-كورونا-2 – والآن مع الحمض النووي الريبي المرسال المعدل.
التحويل الكيميائي
في 6 يناير (2023)، أبلغت شركة كيورفاك عن بيانات أولية للتجربة تقارن بين تطاعيم الجيل التالي. وبالجرعة نفسها، أثارت حقنة من الحمض النووي الريبي المرسال المعدل نفس عدد الأجسام المضادة المبطنة لفيروس كورونا مثل لقاح الجيل التالي المعتمد على الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل. ولكن الأهم من ذلك، أنه تسبب أيضًا في عدد أقل من الآثار الجانبية، مما سمح لشركة كيورفاك بزيادة الجرعة بأمان لتوفير أقصى حماية مناعية.
ويقول فيل دورميتسر، الرئيس العالمي لأبحاث اللقاحات وتطويرها في شركة “جي اس كي”، إن البيانات المؤيدة للتغييرات كانت “مقنعة للغاية”.ويتابع: ” الحمض النووي الريبي المعدل أثبت نفسه حقًا”. وتمضي شركة كيورفاك بالتعاون مع ركة “جي اس كي” قدمًا في استخدام جرعات عالية من الحمض النووي الريبي المرسال المعدل لكل من برامجي لقاح كوفيد-19 والانفلونزا.
وليست شركة كيورفاك الشركة الأولى التي تجري تجارب لقاح الحمض النووي الريبي المرسال، مع أو بدون تعديلات. فالشركات الأخرى، بما في ذلك شركة بيونتيك في مدينة ماينز بألمانيا ، وشركة سانوفي (Sanofi) ومقرها في باريس، فعلت ذلك أيضًا – لكن لم يكشف أي منها عن نتائجه الكاملة. “هذا هو السبب في أن دراسة شركة كيورفاك مفيدة للغاية”، كما يقول اختصاصي التطعيم البروفيسور نوربرت باردي، الاستاذ المساعد في كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا في فيلادلفيا.
وقد تكون البيانات أولية، ولكن “هذه هي أول مقارنة مباشرة تقودها نفس الشركة”، على حد قوله. ووفقًا للبروفيسور باردي، فإنه يُظهر بوضوح أن “الحمض النووي الريبي المعدل هو السبيل للذهاب”.
وتخلت شركة “ترانسليت بايو” (Translate Bio)، وهي الآن شركة تابعة لشركة سانوفي، عن هذا النهج في العام الماضي، وهي من المناصرين القدامى لـ الحمض النووي الريبي المرسال “الطبيعي”. ويترك هذا فقط حفنة من لاعبين جدد للحمض النووي الريبي المرسال يدافعون عن الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل في لقاحات الجهاز التنفسي. ومن بينها شركة ابوغين بايوساينسز (Abogen Biosciences) في مدينة سوتشو بالصين، وهي الأبعد إلى جانب تجاربها في المراحل المتأخرة من لقاح كوفيد-19 الذي تم تطويره باستخدام الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل. ويتوقع قلة من العلماء أن يكون أداء اللقاح أفضل بكثير من أداء منتج شركة كيورفاك الأول.
ويقول مايكل هارتلين، أحد مؤسسي شركة ترانزليت بايو: “لقد تماشت الصناعة إلى حد كبير مع استخدام النيوكليوتيدات المعدلة”.
دور للمنتجات الطبيعية
هذا صحيح بالنسبة للأمراض المعدية على الأقل، ومع التركيبات الحالية. وهناك طرق أخرى غير مثبتة حتى الآن لإيصال لقاحات الحمض النووي الريبي المرسال قد لا تحتاج إلى التغيير المفاجئ (أو المخادع) الكيميائي. وفي مجال علم الأورام، قد تكون اللقاحات غير المعدلة المعتمدة على الحمض النووي الريبي المرسال مفيدة “للقاحات العلاجية”، التي تعالج المرض، بدلاً من الوقاية منه.
وتساعد لقاحات السرطان الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا السرطانية حتى تتمكن الخلايا التائية القاتلة من شن هجوم. وفي هذا السياق، يمكن أن يكون ميل لقاحات الحمض النووي الريبي المرسال الطبيعية لتحفيز إنتاج جزيئات تنشيط المناعة مفيدًا.
ويمكن للجزيئات نفسها أن تثبط أنواع استجابة الأجسام المضادة اللازمة لمكافحة عوامل الأمراض المعدية، كما تلاحظ الدكتورة كاتالين كاريكو، عالمة الكيمياء الحيوية التي أثبتت لأول مرة أهمية تعديلات الحمض النووي الريبي المرسال لتجنب الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها، والتي تعمل الآن استشاريًا لشركة بيونتيك. ومع ذلك، تضيف أن الخلايا المناعية القاتلة هي المفتاح بالنسبة للسرطان.
ويجب أن يأتي الاختبار قريبًا: في وقت لاحق من هذا العام، ستقدم كل من شركة بيونتيك، التي تستخدم لقاحات السرطان الخاصة بها الحمض النووي الريبي المرسال غير المعدل ، وشركة موديرنا، التي تستخدمه معدلًا، بيانات كاملة عن أداء لقاحاتهم في علاج سرطان الجلد.
*تمت الترجمة بتصرف
المصدر:
Trial settles debate over best design for mRNA in COVID vaccines (nature.com)
المراجع:
- Lutz, J. et al. NPJ Vaccines 2, 29 (2017).
- Kremsner, P. G. et al. Lancet Infect. Dis. 22, 329–340 (2022).
- Gebre, M.S. et al. Nature 601, 410–414 (2022).
الهوامش:
- فرقة “مود” (The Mod Squad) هي سلسلة درامية أمريكية عن الجريمة، تم بثها في الأصل لمدة خمسة مواسم على ABC من 24 سبتمبر 1968 إلى 1 مارس 1973 . ويكيبيديا.
