اكتشاف مئات الجينات يحتمل ارتباطها بمرض التصلب الجانبي الضموري قد يوجه العلماء نحو العلاجات – ترجمة* محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي

Discovery of hundreds of genes potentially associated with ALS may steer scientists toward treatments
(Hanae Armitage – بقلم: هاناي أرميتاج)

ملخص المقالة:

باستخدام خوارزمية – منهجية قوية لتحليل البيانات تحدد تلقائيا الأنماط من البيانات المعقدة الضخمة – متجذرة في التعليم الآلي، وجد علماء كلية الطب بجامعة ستانفورد وزملاؤهم مئات الجينات التي يمكن أن تلعب دورا في مرض التصلب الجانبي الضموري. وبفضل طريقة التَصَيُّد الجيني فائقة القوة، اكتشفوا ما يقرب من 700 جين يحتمل أن يرتبط بهذا المرض المنهك، مما خلق طرقًا جديدة لاكتشاف الأدوية وفهمًا أفضل له.

المقالة

باستخدام التعلم الآلي، وجد علماء كلية الطب بجامعة ستانفورد وزملاؤهم مئات الجينات التي يمكن أن تلعب دورا في مرض التصلب الجانبي الضموري.

بفضل طريقة التَصَيُّد (التجسس) الجيني فائقة القوة، اكتشف علماء كلية الطب بجامعة ستانفورد ما يقرب من 700 جين يحتمل أن يرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري [١]، مما خلق طرقًا جديدة لاكتشاف الأدوية وفهمًا أفضل للمرض العصبي المنهك.

وقد ثبت سابقا أن خمسة عشر جينًا تساهم في ظهور التصلب الجانبي الضموري، ولكن نسبة صغيرة فقط من الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري غير الموروث (الغير وراثي) لديهم طفرة في واحد أو أكثر من تلك الجينات. ويشتبه العلماء في تورط العديد من الجينات الأخرى.

وقال البروفيسور مايكل سنايدر، أستاذ ورئيس علم الوراثة في جامعة ستانفورد: “هناك هذه الفجوة الكبيرة بين الجينات المعروفة بأنها متورطة في التصلب الجانبي الضموري وعدد الجينات التي نشتبه في تورطها. وتفتح دراستنا الكثير من الجينات المحتملة الجديدة لاستكشافها فيما يتعلق بالتصلب الجانبي الضموري”.

وعلى الصعيد العالمي، يعيش أكثر من 200000 شخص مع مرض التصلب الجانبي الضموري، المعروف أيضا باسم مرض لو غيريغ (Lou Gehrig) [لاعب بيسبول أمريكي شهير أصيب بالمرض]. ويؤدي هذا المرض إلى تآكل حركة العضلات الطوعية للمرضى، مما يشل قدرتهم على المشي والتحدث وتناول الطعام، وفي النهاية التنفس. ويعيش المرضى بعد عامين إلى أربعة أعوام في المتوسط من ظهور المرض.

وثبت أن العثور على الجينات المرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري بين كتل البيانات الجينومية أمر صعب – مثل العثور على عدد قليل من الإبر في مجال أكوام القش التي تمتد لأميال. لكن الدكتور ساي زهانغ، مدرس علم الوراثة وأحد المؤلفين الرئيسيين لورقة تصف البحث، ابتكر طريقة للبحث في مجموعات البيانات الضخمة والعثور على الجينات ذات الصلة بالمرض، في هذه الحالة التصلب الجانبي الضموري.

“لقد طورنا خوارزمية كمبيوتر، تسمى ريفماپ (RefMap)، متجذرة في التعلم الآلي، وهي منهجية قوية لتحليل البيانات تحدد تلقائيا الأنماط من البيانات المعقدة الضخمة. نريد أن ندع البيانات تقودنا”، قال زهانغ.

وبالإضافة إلى العثور على العديد من الجينات التي يمكن أن تسهم في التصلب الجانبي الضموري، يعتقد الباحثون أن الدراسة قد حسمت بعض الأسئلة المهمة حول المرض.

وقال جوناثان كوبر-نوك، الباحث الزائر والمحاضر من جامعة ستانفورد في جامعة شيفيلد في المملكة المتحدة: “هناك نقاش طويل الأمد حول أين ينشأ مرض التصلب الجانبي الضموري في الخلية. أظهرت هذه التقنية الجديدة أدلة وراثية تثبت حقا محور الخلايا العصبية [محور الخلايا العصبية هو سلك طويل يساعد على نقل الإشارات الكهربائية من خلية عصبية إلى أخرى] الحركية كمكان لأصل المرض”.

ونُشِرَت ورقة بحثية تصف الدراسة في 18 يناير في مجلة “نيورون” (Neuron) [مجلة علمية محكمة تصدر عن “سيل بريس (Cell Press) كل أسبوعين؛ تأسست عام 1988 وتغطي علم الأعصاب والعمليات البيولوجية ذات الصلة]، ومؤلف الورقة الرئيسي هو البروفيسور الطبيب سنايدر، أستاذ “ستانفورد دبليو. آشرمان” في علم الوراثة، ويشاركه كمؤلفين قياديين الدكتور زهانغ وكوبر-نوك.

مئات الأهداف الجديدة

عادة، يستقصي باحثو مرض التصلب الجانبي الضموري جينًا واحدًا في كل مرة، ويقومون بتحليلات متعمقة لمعرفة ما إذا كان هذا الجين قد يساهم في ظهور المرض وكيف يمكن أن يساهم. وكان نهج فريق ستانفورد هو إلقاء شبكة بعيدة وواسعة للجينات التي قد تلعب دورا في التصلب الجانبي الضموري. وقام زهانغ بتدريب الخوارزمية على التدقيق في ملايين نقاط البيانات من الدراسات المعروفة باسم الشاشات المرتبطة على مستوى الجينوم، والتي تحتوي على معلومات وراثية مجهولة المصدر من آلاف المرضى الذين يعانون من مرض التصلب الجانبي الضموري وبدونه. وكانت الاستراتيجية هي البحث عن الطفرات الجينية التي تحدث غالبا في الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري.

وقام الفريق بتضييق نطاق البحث أكثر: من خلال فرز بيانات مرضى التصلب الجانبي الضموري، بحثت الخوارزمية عن طفرات فقط في الجينات التي تدعم وظيفة الخلايا العصبية الحركية. وقال زهانغ: “سمح البحث فقط في الخلايا العصبية الحركية لنهجنا باكتشاف جينات خطر أكبر مقارنة بالطرق السابقة”. وقد لفظ (أبعد) التحليل 690 جينا مرشحا، كان من المعروف بالفعل أنها متورطة في مرض التصلب الجانبي الضموري.

وقال كوبر-نوك: “يمكننا استخدام هذه المعلومات لمعرفة المزيد حول كيف ولماذا تفشل الخلايا العصبية الحركية في التصلب الجانبي الضموري”. وعلى سبيل المثال، أضاف: “أشارت العديد من الجينات التي اكتشفناها إلى المرض الناشئ في محور الخلية، بدلا من جسم الخلية”.

وأضاف البروفيسور سنايدر: “في السابق لم يكن من الواضح ما إذا كانت عيوب المحور العصبي هي أحد آثار المرض، ولكن نتائجنا تشير إلى أن هذه العيوب من المحتمل أن تكون مسببة”.

“كانك” 1

لفت أحد الجينات، الذي ظهر مرارا وتكرارا في تحليل البيانات، انتباه الباحثين: كانك 1 (KANK1)، الذي يشارك في وظائف في نهاية المحور العصبي. ومن خلال سلسلة من التجارب باستخدام الخلايا الجذعية وتعديل الجينات، أظهر الفريق أن الطفرات في هذا الجين تؤدي إلى فقدان بروتين يسمى تي دي پي-43 (TDP-43) من نواة الخلايا العصبية الحركية، وهي سمة مميزة لمرض التصلب الجانبي الضموري.

وقال كوبر-نوك: “إذا نظرت في أدمغة 100 شخص مصاب بالتصلب الجانبي الضموري وتحليل الخلايا العصبية الحركية، فسترى هذه الخسارة في بروتين تي دي پي في شيء مثل 98. إنه تقريبا تعريف مرض التصلب الجانبي الضموري. إذا لم تحدث هذه الظاهرة، فمن المحتمل ألا يكون لديك مرض التصلب الجانبي الضموري”.

“النتائج اكتشاف مثير، ولكن من السابق لأوانه اعتبار كانك 1 هدفا للدواء. وستكون هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان عكس آثار جين كانك 1 المتحور يمكن أن يساعد في علاج المرض”، قال زهانغ.

ويخطط الفريق أيضا للقيام ببعض الأعمال التجريبية على “ضربات” أخرى من مجموعة بياناتهم لتحديد ما إذا كان أي من مئات الجينات الأخرى المميزة في التحليل يمكن أن يؤدي إلى أمراض التصلب الجانبي الضموري.

المؤلفان المشاركان الآخران في الدراسة في جامعة ستانفورد هما باحثا علوم الحياة الدكتورة مينيي شي، والدكتورة أنيكا ويمير. وساهم في هذه الدراسة باحثون من جامعة شيفيلد؛ وجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو؛ ومعهد مونتريال للأعصاب؛ وجامعة لوند؛ ومعهد وايزمان للعلوم؛ والمركز الطبي الجامعي في أوتريخت، هولندا. وتم تمويل هذه الدراسة من قبل مجلس البحوث الأوروبي، والصحة ~ هولندا، ومؤسسة “التصلب الجانبي الضموري” ALS الهولندية، واليانصيب الوطني البلجيكي، وصندوق KU Leuven Opening the Future، وزمالة كنغزلاند Kingsland، ومؤسسة ماي نيم5 دودي My Name’5 Doddie، وصندوق ويلكوم الاستئماني، والمعهد الوطني للبحوث الصحية.

*تمت الترجمة بتصرف

المصدر:
https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/01/genes-amyotrophic-lateral-sclerosis.html

الهوامش:
[١] التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو مرض تدريجي يؤثر على الخلايا العصبية الحركية، وهي خلايا عصبية متخصصة تتحكم في حركة العضلات. توجد هذه الخلايا العصبية في الحبل الشوكي والدماغ. في التصلب الجانبي الضموري، تموت الخلايا العصبية الحركية (الضمور) بمرور الوقت، مما يؤدي إلى ضعف العضلات، وفقدان كتلة العضلات، وعدم القدرة على التحكم في الحركة. هناك العديد من الأنواع المختلفة من التصلب الجانبي الضموري؛ تتميز هذه الأنواع بعلاماتها وأعراضها وسببها الوراثي أو عدم وجود ارتباط وراثي واضح. معظم الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري لديهم شكل من أشكال الحالة التي توصف بأنها متفرقة، مما يعني أنها تحدث في الأشخاص الذين ليس لديهم تاريخ واضح للاضطراب في أسرهم. عادة ما يصاب الأشخاص المصابون بالتصلب الجانبي الضموري المتقطع لأول مرة بميزات الحالة في أواخر الخمسينيات أو أوائل الستينيات من العمر. نسبة صغيرة من الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري، والتي تقدر بنسبة 5 إلى 10 في المائة، لديهم تاريخ عائلي من التصلب الجانبي الضموري أو حالة ذات صلة تسمى الخرف الجبهي الصدغي (FTD)، وهو اضطراب دماغي تدريجي يؤثر على الشخصية والسلوك واللغة. تظهر علامات وأعراض التصلب الجانبي الضموري العائلي عادة لأول مرة في أواخر الأربعينيات أو أوائل الخمسينيات. نادرا ما يصاب الأشخاص المصابون بالتصلب الجانبي الضموري العائلي بأعراض في مرحلة الطفولة أو سنوات المراهقة. هؤلاء الأفراد لديهم شكل نادر من الاضطراب يعرف باسم التصلب الجانبي الضموري للأحداث. المصدر: https://medlineplus.gov/genetics/condition/amyotrophic-lateral-sclerosis/.