دور الساعة البيولوجية في قصور القلب – ترجمة عدنان أحمد الحاجي

Circadian clock in heart failure
(بقلم: حوما شلتشي – Homa Shalchi)

الاخلال بنظم يوماوي [أو التواتر اليومي] (الساعة البيولوجية، 1)، والذي يتغير بشكل طبيعي في دورة مدتها 24 ساعة ، له علاقة بأمراض القلب، ولكن من غير الواضح كيف يؤدي هذا الاخلال إلى هذه الحالة. قام فريق بحثي من كلية بايلور (Baylor) للطب والمراكز البحثية المتعاونة معه بالتحقيق في دور بروتين (Rev-erbα / β) وهو مكون رئيس من مكونات الساعة البيولوجية، في تطور أمراض القلب في النماذج الحيوانية والمرضى من البشر.

نشر الفريق في مجلة الدورة الدموية (Circulation) (انظر 2) أن بروتبن (Rev-erbα /β) في خلايا عضلة القلب (3)  يتواسط في (يساعد على) إيقاعٍ أيضي طبيعيِ يمكّن الخلايا من تفضيل (اختيار) الدهون كمصدر للطاقة خلال وقت راحة الحيوان ، في النهار بالنسبة للفئران. إزالة بروتين (Rev-erbα /β) إلى الإخلال بهذا الإيقاع وإلى خفض قدرة خلايا عضلات القلب على استخدام الدهون كمصدر للطاقة في وقت الراحة، ويؤدي إلى اعتلال عضلة القلب التوسعي التقدمي / التدريجي / التصاعدي (4) وفشل القلب المميت (الذي يؤدي إلى الوفاة).

“لقد درسنا كيف أثر بروتين (Rev-erbα /β) بعملية أيض / استقلاب القلب (5) بإزالته تحديدًا من خلايا عضلة قلب فأر” ، كما قال المؤلف المشارك الدكتور تشانغ صن (Zheng Sun)، الأستاذ المشارك في قسم أمراض الغدد الصماء والسكري والأيض وعلم الأحياء الجزيئي والخلوي في كلية بايلور للطب. “الإفتقار إلى هذا الجين أدى إلى اعتلال عضلة القلب التوسعي التصاعدي مما أدى إلى قصور القلب (6)”.

لمعرفة كيف يجري تأثير تواسط (أي إقران بين متغيريين، 7) بروتين (Rev-erbα /β)، قام الفريق بتحليل تعبير الجين والبروتين ومجموعة شاملة من تحليل الدم لمعرفة نواتج عملية الأيض والدهون، خلال ساعات اليقظة والنوم. ووجدوا أن عملية تعبير بروتين (Rev-erbα /β) كانت عالية بشكل كبير [المترجم: يقاس ذلك بكمية نسخ الحمض الريبوزي المرسال mRNA، كما استفدناه من 8] فقط خلال ساعات النوم ، ونشاطه مقترن بعملية أيض الدهون والسكر.

“يستجيب القلب بشكل مختلف لمصادر الطاقة المختلفة ، بحسب  الوقت من اليوم” ، يشرح المؤلف المشارك ليلي تشانغ (Lilei Zhang)، الاستاذ المساعد في الوراثيات الجزيئية والبشرية والفسيولوجيا الجزيئية والفيزياء الحيوية في كلية باليور.  “في فترة الراحة، وهي بالنسبة للإنسان تكون في الليل وللفئران في النهار، يستخدم القلب الأحماض الدهنية التي تُفرز من الدهون كمصدر رئيس للطاقة.

في الفترة النشطة، والتي تحدث أثناء النهار بالنسبة للإنسان وفي الليل بالنسبة للفئران ، لدى القلب بعض المقاومة تجاه الكربوهيدرات الموجودة في الغذاء، كالسكريات والنشويات. وجدنا أنه بدون بروتين (Rev-erbα /β)، فإن القلب يصاب بعيوب أيضية [اختلال أيضي، 9] تحد من استخدامه للأحماض الدهنية أثناء فترة الراحة، في المقابل هناك إفراط في استخدامه للسكر [كمصدر للطاقة] في الفترة النشطة”.

“كنا نظن في أنه عندما لا يتمكن القلب المنزوع بروتين (Rev-erbα /β) من حرق الأحماض الدهنية بكفاءة في فترة الراحة، فلن يكون لديه ما يكفي من الطاقة للنبض. نقص الطاقة ذلك ربما يؤدي إلى تغييرات في القلب تؤدي إلى اعتلال عضلة القلب التوسعي التصاعدي”.

لاختبار هذه الفرضية، حدد الباحثون ما إذا كان تصحيح الخلل في استخدام الأحماض الدهنية سيحسن الحالة.

نحن نعلم أنه يمكن التحكم في استخدام الأحماض الدهنية عن طريق مسارات الأيض المستشعرة للدهون.  لقد افترضنا أنه إذا قمنا بإطعام المزيد من الدهون للفئران التي نُزع منها بروتين (Rev-erbα /β)، فربما يتم تنشيط مسارات الأيض المستشعرة للدهون وتجاوز الخلل، وبالتالي سيكون القلب قادرًا على استخلاص الطاقة من الدهون ، كما أوضح صن.

قام الباحثون بتغذية الفئران المنزوع منها بروتين (Rev-erbα /β) بواحد من طعامين غنيين بالدهون. أحد الطعامين كان في الغالب غنيًا بالدهون. والطعام الآخر كان غنيًا بالدهون / وغنيًا بالسكر، وهو يشبه الطعام الذي يتناوله البشر ويسبب لهم السمنة ومقاومة الأنسولين. قال صن: “الطعام الغني بالدهون والسكر يخفف جزئيًا من عيوب عضلة القلب، لكن الطعام الغني بالدهون لوحده لم يؤثر في تخفيف عيوب عضلة القلب”.

“هذه النتائج تدعم فكرة أن خلل الأيض الذي يمنع خلايا القلب من استخدام الأحماض الدهنية كمصدر للطاقة يسبب غالبية قصور القلب (فشل القلب، 6) الذي شهدناه في الفئران المنزوعة بروتين (Rev-erbα /β). الأهم من ذلك، بيّنا أيضًا أن تصحيح الخلل الأيضي يمكن أن يساعد في تحسين الحالة”، كما قال تشانغ.

الآثار السريرية المترتبة على مفارقة السمنة (10) والمعالجة الزمنية للنوم (11)

“هناك ثلاث تداعيات إكلينيكية من هذا العمل”، كما قال صن. “أولاً ، قمنا بتحليل وظيفة الساعة الجزيئية في أنسجة القلب للمرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي الذين زرع لهم قلب لاستكشاف ما إذا كانت وظيفة الساعة مرتبطة بحدة اعتلال عضلة القلب التوسعي لدى البشر. تم أخذ عينات من أنسجة في أوقات مختلفة من اليوم ، وتم حساب نسبة التعبير الجيني للجينات اليوماوية (Rev-erbα / β) و (Bmal1) مما أعطانا طوبلوجيا الساعة البيلوجية / النمط الزمني (chronotype) [وهي الفروق الفردية في النشاط والتيقظ في الصباح والليل]. وجدنا أن النمط الزمني للقلب يتلازم بحدة اعتلال عضلة القلب التوسعي”.

أخيرًا ، استكشف الباحثون إمكانية تغيير الأحماض الدهنية وأيض السكر دوائيًا لتحسين الحالة. ووجدوا أنه في حين أن الأدوية يمكن أن تساعد في تصحيح مسارات الأيض المتضررة، من المهم إعطاء الأدوية بما يتوافق مع إيقاع الساعة البيولوجية الداخلية لمسارات الأيض المعنية. لو أعطيت الأدوية بشكل غير متزامن مع المسار الذي كان من المفترض تصحيحه، فإن العلاج لا يحسن من حالة القلب”.

تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية المعالجة الزمنية (11) ، وجدولة الأدوية وفقًا لإيقاع الساعة البيولوجية، ليس فقط الأدوية في هذه الدراسة، ولكن جدولة العديد من الأدوية الأخرى.

“من بين أكثر من 100 دواء يعطى كوصفة في الولايات المتحدة ، لدى نصف هذه الأدوية على الأقل هدف مرتبط بإيقاع الساعة البيولوجية” ، كما قال تشانغ.  “يفيد هذا أنه لكي تكون هذه الأدوية فعالة، يجب أن يتم تناولها بطريقة محددة زمنياً. لسوء الحظ ، ليس الأمر كذلك.  نريد التأكيد على أهمية أخذ إيقاع الساعة البيولوجية في الاعتبار عند جدولة تناول الأدوية”.

مصادر من داخل وخارج النص:
1- “نَظْم يوماوي أو نظم ليلي نهاري أو نظم يومي أو تواتر يومي (circadian rhythm) هو أي عملية حيوية تتم وفقاً لتردد معين خلال 24 ساعة، هذا الإيقاع الذي يحدث على مدار 24 ساعة يتم تنظيمه بواسطة الساعة البيلوجية والتي لوحظت على نطاق واسع في النباتاتوالحيوانات والفطريات والبكتيريا الزرقاء.  وبالرغم من أن إيقاع الساعة البيولوجية هو عملية داخلية، إلا أنها تضبط وتنظم مع البيئة المحيطة بواسطة الإشارات الخارجية والتي تشمل الضوء ودرجة الحرارة ودورات الأكسدة”. مقتبس من نص ورد على هذا العنوان: https://ar.wikipedia.org/wiki/نظم_يوماوي
2- https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076
3- https://ar.wikipedia.org/wiki/عضلة_القلب
4- “اعتلال عضلة القلب التوسعي هو مرض يُصيب عضلة القلب، ويبدأ عادةً في حجرة القلب الرئيسة المسؤولة عن ضخ الدم (البطين الأيسر). وفي هذه الحالة، يتمدد البطين وتصبح جدرانه رقيقة (يتوسَّع) ويعجز عن ضخ الدم بالمستوى الذي يضخ به القلب السليم الدم. وبمرور الوقت، يمكن أن يتأثر كلا البطينين. كما يشير مصطلح “اعتلال عضلة القلب إلى الأمراض التي تؤثر في عضلة القلب نفسها”. مقتبس من نص ورد على هذا العنوان:
https://www.mayoclinic.org/ar/diseases-conditions/dilated-cardiomyopathy/symptoms-causes/syc-20353149
5- “أيض القلب هو عدد كبير من التفاعلات الكيميائية المتضافرة للغاية المؤدية إلى تحويل الركائز (substrates) لإنتاج الطاقة في شكل أدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) للحفاظ على وظيفة الخلية والسماح بالتقلص وأيضًا لتصنيع اللبنات الأساسية التي تسمح  بالنمو والإصلاح والتجديد. معرفة المسارات والدورات الرئيسية لعملية الأيض تُعد مطلبًا أساسيًا لفهم أيض القلب ودراسة المرض”. ترجمناه من نص ورد على هذا العنوان:
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/heart-muscle-metabolism
6- “قصور قلبي: (cardiac insufficiency) أو فشل القلب (Heart failure) هي حالة مرضية تحدث نتيجة لأي خلل وظيفي أو عضوي يؤثر على وظيفة القلب كمستقبل للدمومضخة كافية لانتشار الدم إلى أنحاء الجسم لإمداده بالمواد الغذائية والأكسجين.   تشمل العلامات والأعراض عادةً ضيقًا في التنفس والتعب المفرط وتورُّم الساق. عادةً ما يكون ضيق التنفس أسوأ مع ممارسة الرياضة، وعند الاستلقاء، حتى أنه قد يوقِظ المريض ليلًا. بينما لا يسبب عادة ألم الصدر، بما في ذلك الذبحة الصدرية، بسبب فشل القلب”. مقتبس من تص وزد على عذا العنوان:
https://ar.wikipedia.org/wiki/قصور_القلب
7- https://www.sciencedirect.com/topics/mathematics/mediated-effect
8- https://www.nature.com/scitable/topicpage/gene-expression-is-analyzed-by-tracking-rna-6525038/
9- https://ar.wikipedia.org/wiki/اضطراب_أيضي
10-“مفارقة السمنة هي فرضية طبية تنص على أن السمنة (وارتفاع الكوليسترول)، عند استخدام الاصطلاح الأشمل لعلم الأوبئة العكسي قد تكون على نحو غير متوقع وقائية ومرتبطة بارتفاع معدل البقاء على قيد الحياة لدى مجموعات معينة من الأشخاص، مثل كبار السن جدًا أو المصابين بأمراض مزمنة معينة. إضافةً إلى ذلك، تفترض المفارقة أن مؤشر كتلة الجسم الطبيعي إلى المنخفض أو القيم الطبيعية للكوليسترول قد تكون ضارة ومرتبطة بارتفاع معدل الوفيات لدى الأشخاص غير العرضيين”. مقتبس من نص ورد على هذا العنوان: https://ar.wikipedia.org/wiki/مفارقة_السمنة
11- “المعالجة الزمنية (مرحلة النوم Chronotherapy – sleep phase) هي طريقة وُجدت من أجل إزاحة وقت النوم وتأخيره أكثر فأكتر كل يوم حول الساعة حتى ينام الشخص في توقيت طبيعي”.  مقتبس من نص ورد على هذا العنوان: https://ar.wikipedia.org/wiki/معالجة_زمنية
المصدر الرئيس:
https://www.bcm.edu/news/circadian-clock-in-heart-failure