كيف تتذكر الخلايا الالتهاب – ترجمة* محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي

How cells remember inflammation
(Rockefeller University – تقديم: جامعة روكفلر)

ملخص المقالة:

تتذكر خلايا الأنسجة عندما تعاني من التهاب، حيث تقوم بتثبيت البروتينات في مادتها الوراثية في ذروة الالتهاب، وتضع إشارة مرجعية على المكان الذي توقفت فيه في آخر صراع لها. وعند التعرض التالي، تبدأ الذاكرة الالتهابية، وتستمد الخلايا من الخبرة السابقة للاستجابة بشكل أكثر كفاءة. وتصف دراسة جديدة أجراها مختبر إيلين فوكس بجامعة روكفلر الآلية الكامنة وراء الذاكرة الالتهابية، والتي يشار إليها أيضًا باسم المناعة المدربة، وتقترح أن هذه الظاهرة قد تكون شاملة عبر أنواع مختلفة من الخلايا – الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا التائية، والخلايا المتغصنة من جلد الإنسان، والخلايا الجذعية للبشرة في الفئران. ويأمل العلماء في أن يساعد تسليط الضوء على سبب محتمل لمرض الالتهاب المزمن الباحثين على تطوير علاجات لهذه الحالات. 

( المقالة )

عندما يعاني أحد الأنسجة من التهاب، تتذكر خلاياه، حيث تقوم الخلايا بتثبيت البروتينات في مادتها الوراثية في ذروة الالتهاب، وتضع إشارة مرجعية على المكان الذي توقفت فيه في آخر صراع لها. وعند التعرض التالي، تبدأ الذاكرة الالتهابية. وتستمد الخلايا من الخبرة السابقة للاستجابة بشكل أكثر كفاءة، حتى للتهديدات التي لم تواجهها من قبل. ويلتئم الجلد الجرح بشكل أسرع إذا تعرض سابقًا لمهيج، مثل السم أو العامل الممرض؛ يمكن للخلايا المناعية أن تهاجم فيروسات جديدة بعد أن علمها اللقاح التعرف على فيروس واحد فقط.

والآن، تصف دراسة جديدة في نشرة “الخلية الجذعية للخلايا” (Cell Stem Cell) الآلية الكامنة وراء الذاكرة الالتهابية، والتي يشار إليها أيضًا باسم المناعة المدربة، وتقترح أن هذه الظاهرة قد تكون شاملة عبر أنواع مختلفة من الخلايا.

وتقول سامانثا ب. لارسين، طالبة دراسات عليا سابقة في مختبر إيلين فوكس بجامعة روكفلر: “يحدث هذا في الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا التائية، والخلايا المتغصنة من جلد الإنسان، والخلايا الجذعية للبشرة في الفئران”. وتضيف: “أوجه التشابه في الآلية ملفتة للنظر، ويمكن أن تفسر طبيعة التحويل والانتكاس للاضطرابات الالتهابية المزمنة لدى البشر”.

مناعة غير محتفى بها 

عند نفكيرنا في جهاز المناعة لدينا، فإننا نتخلى عن مناعة معينة – ذلك الملاك من الخلايا التائية والخلايا البائية المدربة، بالتجربة أو التطعيم، لتذكر المعالم المحددة لآخر مسببات الأمراض التي اخترقت أجسامنا. ولكن هناك إستراتيجية أقل تحديدًا متاحة للعديد من الخلايا، تُعرف باسم المناعة المدربة. والتأثير أقصر عمرا، لكنه أوسع نطاقا. وتسمح المناعة المدربة للخلايا بالاستجابة للتهديدات الجديدة تمامًا من خلال الاعتماد على الذكريات العامة للالتهاب.

ولطالما اشتبه العلماء في أنه حتى الخلايا التي لا تشارك تقليديًا في الاستجابة المناعية لديها قدرة بدائية على تذكر “الإهانات” السابقة والتعلم من التجربة. وقاد مختبر فوكس هذه النقطة إلى “المنزل” في دراسة نُشرت عام 2017 في نشرة “الطبيعة” (Nature) من خلال إظهار أن جلد الفأر الذي تعافى من التهيج يلتئم 2.5 مرة أسرع من الجلد الطبيعي عند تعرضه للتهيج في وقت لاحق.

واقترح فريق فوكس أن أحد التفسيرات يمكن أن يكون تغيرات جينية في جينوم خلية الجلد نفسها. فأثناء الالتهاب، تتفكك مناطق الحمض النووي التي عادة ما تكون ملفوفة بإحكام حول بروتينات الهيستون [١] لنسخ استجابة وراثية للهجوم. وحتى بعد أن يهدأ “الغبار”، تبقى حفنة من مجالات الذاكرة هذه مفتوحة ومتغيرة. وقد تم تعديل بعض الهيستونات المرتبطة بها منذ “الاعتداء”، وقد تغلغلت البروتينات المعروفة باسم عوامل النسخ على الحمض النووي المكشوف. فالخلية التي كانت “ساذجة” من قبل، أصبحت متشوقة الآن لمعركتها التالية.

ولكن الآلية الجزيئية التي فسرت هذه العملية، وكيف يمكن للخلية استخدامها للاستجابة لأنواع الالتهاب والإصابة التي لم ترها من قبل، ظلت لغزا.

داخل مجال الذاكرة 

لذا قام مختبر فوكس مرة أخرى بتعريض جلد الفئران للمهيجات، وشاهد الخلايا الجذعية في الجلد تتغير. ويقول كريستوفر كاولي، طالب دراسات عليا في مختبر فوكس: “لقد ركزنا على مناطق الجينوم التي يمكن الوصول إليها أثناء الالتهاب، وتظل متاحة بعد ذلك”. وتابع: “نحن نطلق على هذه المناطق نطاقات الذاكرة، وكان هدفنا هو استكشاف العوامل التي تفتحها وتبقيها مفتوحة وإعادة تنشيطها مرة أخرى”.

وقد لاحظوا (مختبر فوكس) حوالي 50000 منطقة داخل الحمض النووي للخلايا الجذعية انهارت للاستجابة للتهديد، ولكن بعد بضعة أشهر فقط بقي حوالي 1000 منطقة مفتوحة ويمكن الوصول إليها، مميزةً اياهم كنطاقات ذاكرة. ومن المثير للاهتمام، أن العديد من نطاقات الذاكرة هذه كانت هي نفس المناطق التي تفككت بشكل مذهل في الأيام الأولى من التهاب الجلد.

وحفر العلماء بشكل أعمق واكتشفوا آلية من خطوتين في قلب المناعة المدربة. وتدور العملية حول عوامل النسخ، والبروتينات التي تتحكم في التعبير عن الجينات، والمفصلات على عوامل النسخ التوأم المعروفة باسم “جون” (JUN) و “فوس” (FOS) [٢].

يستجيب عامل النسخ “ستات3” (STAT3) [٣] الخاص بالمحفزات أولاً، ويتم نشره لتنسيق الاستجابة الجينية لنوع معين من الالتهاب. ويقوم هذا البروتين بتسليم العصا (عصا المارشال) إلى “جون-فوس” (JUN-FOS)،  والتي تطفو على المادة الوراثية غير المدرعة للانضمام إلى المعترك. وسيعود الى “المنزل” في النهاية عامل النسخ المحدد الذي أطلق الإنذار الأصلي؛ سوف تطفو “فوس” بعيدًا مع هدوء الاضطرابات. ولكن “جون” يقف حارسًا، يحرس مجال الذاكرة المفتوحة بمجموعة متناثرة من عوامل النسخ الأخرى في انتظار معركته التالية.

وعندما يضرب التهيج مرة أخرى، يكون “جون” جاهزًا. ويقوم بتجنيد “فوس” بسرعة إلى مجال الذاكرة، ويقوم الثنائي بشحنه في المعركة. ولا يلزم – هذه المرة – وجود عامل نسخ محدد للاستجابة لنوع معين من الالتهاب ليدحرج الكرة. وينشط النظام من جانب واحد استجابةً لأي إجهاد تقريبًا – نشاطا قد لا يفيد دائمًا بقية الجسم.

منسية أفضل حالا

قد تبدو المناعة المدربة بمثابة نعمة لصحة الإنسان. ويبدو أن الخلايا المناعية المخضرمة تنتج استجابات مناعية أوسع؛ يجب أن تلتئم خلايا الجلد ذات الخبرة بشكل أسرع عند الإصابة.

ولكن الآلية نفسها التي تبقي الخلايا في حالة تأهب قصوى قد تغرس نوعًا من البارانويا (جنون العظمة) الجزيئية في اضطرابات الالتهاب المزمن. وعندما فحص مختبر فوكس البيانات التي تم جمعها من المرضى الذين يعانون من التصلب الجهازي، على سبيل المثال، وجدوا دليلًا على أن “جون” قد يكون جالسًا تمامًا على نطاقات الذاكرة للخلايا المصابة، متلهفًا للتحريض على الجدل رداً على أدنى خلاف.

ويقول فوكس: “لا يجب أن تكون هذه الحجج دائمًا غير مقبولة، حيث تستفيد الحيوانات من التئام جروحها بسرعة، وغالبًا ما تكون النباتات المعرضة لمرض واحد محمية من الآخرين”. ويتابع: “ومع ذلك، فإن الاضطرابات الالتهابية المزمنة قد تدين بوجودها المؤلم إلى قدرة خلاياها على التذكر، وإلى “فوس” و “جون” ، التي تستجيب شموليًا للإجهاد”.

ويأمل العلماء في أن يساعد تسليط الضوء على سبب محتمل لمرض الالتهاب المزمن الباحثين على تطوير علاجات لهذه الحالات. ويقول كاولي: “يمكن استهداف العوامل والمسارات التي نحددها هنا، في كل من مراحل المرض الأولية، وبعد ذلك، أثناء مراحل الانتكاس للمرض”. ويضيف لارسن: “ربما يمكن استخدام عوامل النسخ هذه كهدف عام لمنع استرجاع الذكريات التي تسبب التهابًا مزمنًا”.

*تمت الترجمة بتصرف

المصدر:

https://phys.org/news/2021-07-cells-inflammation.html

لمزيد من المعلومات: سامانثا ب. لارسين وآخرون،  Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory, Cell Stem Cell(2021).  DOI: 10.1016/j.stem.2021.07.001

الهوامش:

[١] الهستونات هي عائلة من البروتينات الأساسية التي ترتبط بالحمض النووي في النواة وتساعد في تكثيفه في الكروماتين. لا يظهر الحمض النووي في السلاسل الخطية الحرة ؛ إنه مكثف للغاية وملفوف حول هيستونات من أجل أن يتناسب داخل النواة ويشارك في تكوين الكروموسومات. المصدر: http://www.nature.com/scitable/definition/histone-histones-57

[٢] يستخدم المصطلح “فوس / جون” (Fos / Jun) لعدد من الأعضاء الهيكلية والوظيفية المرتبطة بعائلات بروتين “فوس” و “جون”  لعوامل النسخ، الموصوفة بشكل جماعي على أنها بروتين تنشيط -1 (AP-1). يتوسط بروتين تنشيط-1 في تنظيم الجينات استجابة للسيتوكينات وعوامل النمو وإشارات الإجهاد أثناء تكاثر الخلايا والتمايز أو التحول وتكوين الأورام.

[٣] يتم تحديد “ستات3” (STAT3) في الأصل كعامل استجابة حاد والذي – عند تحفيز السيتوكين لعائلة “آي إل-6” (IL-6) – يحفز التعبير عن مجموعة متنوعة من الجينات، يشار اليها باسم جينات الاستجابة، والتي يزيد تعبيرها بشكل كبير مع إصابة الأنسجة والالتهاب.