هدى الزغبي: نقل الاستقصاء الجيني إلى المستوى التالي – ترجمة أحمد المبارك

Huda Zoghbi: Taking genetic inquiry to the next level
(بقلم: راشيل زامزو – Rachel Zamzow)

في معظم الصباح ، تتسلق هدى الزغبي ، 67 عامًا ، درجًا مغطى بالزجاج متعرجًا للوصول إلى مختبرها في الطابقين العلوي والثالث عشر من معهد جان ودان دنكان للأبحاث العصبية في هيوستن ، تكساس. يحاكي البرج الزجاجي الملتوي ، الذي صممته مع فريق من المهندسين المعماريين ، الحلزون المزدوج للحمض النووي – وهو هيكل كان محوريًا في سعيها المهني الطويل للكشف عن الجينات الكامنة وراء الحالات العصبية.

بصفتها مديرة المعهد – وكعالمة – تشتهر بتجاوز الوصف الوظيفي القياسي. غالبًا ما يلقي الباحثون في علم الوراثة بشبكة واسعة ويقومون بتسلسل آلاف الجينات في وقت واحد. ولكن في مسيرتها المهنية الغزيرة ، ركزت الزغبي على حفنة من الجينات ، حيث عملت بشكل منهجي على بناء فهم لوظيفتها خطوة دقيقة في كل مرة.

بفضل هذا النهج ، حققت الزغبي عددًا من الاكتشافات البارزة ، بما في ذلك تحديد الجذور الجينية لمتلازمة ريت ، وهي حالة مرتبطة بالتوحد تؤثر بشكل أساسي على الفتيات ، فضلاً عن الطفرات الجينية التي تحفز ترنح النخاع المخيخي ، وهو حالة حركية تنكسية. قامت بتأليف أكثر من 350 مقالة صحفية.

لقد أكسبتها إنجازاتها جميع جوائز الأبحاث في علم الأحياء وعلم الأعصاب تقريبًا ، بما في ذلك جائزة الاختراق المرموقة في عام 2017 وجائزة الدماغ في عام 2020. قال الراحل ستيفن وارن ، أستاذ علم الوراثة البشرية في جامعة إيموري في أتلانتا ، جورجيا.

لم تبدأ زغبي قط في قيادة مركز أبحاث كبير ، على حد قولها – قلبها في المختبر. ومع ذلك ، فقد برعت في ذلك: منذ إنشاء المعهد في عام 2010 ، نما المعهد لاستضافة أكثر من 200 عالم وعزز أكثر من 70 اكتشافًا جديدًا للجينات المرضية.

قد يرجع جزء من هذا النجاح إلى التوقعات الكبيرة التي تضعها على المتدربين لديها. إنهم يعملون لساعات طويلة فيما يسميه البعض “المختبر الذي لا ينام أبدًا” ، كما يقول فينسينزو أليساندرو جينارينو ، زميل ما بعد الدكتوراه السابق في المختبر ، وهو الآن أستاذ مساعد في علم الوراثة والتنمية وطب الأطفال وعلم الأعصاب في جامعة كولومبيا. لكن يقول الكثيرون إنها أيضًا متعاطفة ومهتمة إلى ما لا نهاية تجاه “عائلة المختبر” ، على حد وصفها. يقول ابنها أنتوني الزغبي ، الأستاذ المساعد في الطب النفسي الإكلينيكي في جامعة كولومبيا: “إنها تعتبرهم حقًا أطفالها العلميين نوعًا ما”.

لأكثر من عقد حتى الآن ، عملت هذه العائلة على تحويل الآليات البيولوجية العميقة التي اكتشفتها إلى أهداف علاجية لمتلازمة ريت وغيرها من الحالات المرتبطة بالتوحد. قال وارن إن العثور على علاجات فعالة لمثل هذه الظروف المعقدة هو مهمة صعبة. “لكنها تمتلك أنظمة نماذج جيدة ، وأفكارًا جيدة ، وهي تجتذب الموهوبين جدًا في مختبرها ، لذلك أعتقد أن لديها صدعًا في ذلك”.

من عيادة الى معمل:
نشأت الزغبي في مدينة بيروت النابضة بالحياة في الخمسينيات والستينيات من القرن الماضي. ملأ والدها منزل العائلة بالكتب ، مما غذى شغفًا مبكرًا بالأدب العربي والإنجليزي. فكرت في دراسة الأدب الإنجليزي عندما دخلت الجامعة الأمريكية في بيروت عام 1973 ، لكنها تحولت إلى علم الأحياء ، متأثرة بوالدتها التي رأت موهبتها في مجال العلوم. قاد هذا المسار الزغبي إلى كلية الطب في نفس الجامعة.

خلال الأشهر القليلة الأولى من تدريبها الطبي في عام 1975 ، تصاعدت الحرب الأهلية اللبنانية التي اندلعت في وقت سابق من ذلك العام. جعلت التفجيرات المستمرة من الخطورة للغاية في التنقل ، لذلك لجأت الزغبي وزملاؤها البالغ عددهم 62 إلى الحرم الجامعي. عاشت في خزانة داخل حمام النساء حتى انتهاء العام الدراسي.

عندما أصابت الشظية شقيقها جمال ، البالغ من العمر 16 عامًا ، في الربيع ، قرر والدا الزغبي إرسالها هي وإخوتها الصغار للعيش مع أختهم الكبرى في الولايات المتحدة في الصيف. بحلول منتصف سبتمبر / أيلول ، تفاقمت الحرب ، وسارعت الزغبي للعثور على كلية طب تقبل طالبًا من بلد آخر.

في غضون أسابيع ، حصلت على مقابلة في كلية مهاري الطبية ، وهي مؤسسة سوداء تاريخياً في ناشفيل ، تينيسي ، وبدأت الدراسة في اليوم التالي. أمضت بقية العام في اللحاق بالركب وتشعر بالحنين إلى الوطن ، على حد قولها ، ولم تعزها إلا في رسائل من ويليام الزغبي ، زميلها في الفصل الذي كانت قد بدأت مواعدته قبل مغادرتها لبنان. يقول الزغبي: “كانت الدموع غارقة في تلك الكتب”. “لقد بكيت حرفيا في طريقي خلال تلك السنة”.

انضم ويليام – التي تقول إنها أعجبت بابتسامته اللطيفة الآسرة – إليها في مهاري في العام التالي. تزوجا في وقت لاحق. (يشغل ويليام الزغبي الآن منصب رئيس قسم أمراض القلب في مستشفى هيوستن ميثوديست).

سعت الزغبي إلى مستقبل في طب قلب الأطفال في بداية إقامتها في كلية بايلور للطب في هيوستن في عام 1979. “ثم تناوبت في علم الأعصاب ، وتغير كل شيء” ، على حد قولها. “لقد وقعت في حب علم الأعصاب”.

لكن حماستها تلاشت بعد فترة وجيزة من بدء برنامج الزمالة في علم الأعصاب في عام 1982. وتقول الزغبي إنه كان محبطًا للغاية ، لتشخيص الأطفال الذين يعانون من حالات عصبية نادرة وعدم القدرة على تزويد أسرهم بأي معلومات حول سبب أو أمل في العلاج.

وصل هذا الشعور بالعجز إلى نقطة في أكتوبر من العام التالي ، عندما واجهت فتاة صغيرة تعاني من حالة مدمرة ومحيرة بشكل خاص: آشلي فراي ، فتاة تبلغ من العمر 3 سنوات ذات عيون بنية متلألئة ، تطورت بشكل نموذجي خلال الأشهر الثمانية عشر الأولى من حياتها ولكن فجأة بدأت في فقدان مهاراتها اللغوية وفرك يديها ، وفرك يدها اليسرى مرارًا وتكرارًا بيمينها.

تقول الزغبي: “كان هذا الألم ملموسًا جدًا بالنسبة لي – مثل أن يكون لدي فتاة ، إنها بصحة جيدة ، وهي جميلة ، وأنت تستمتع بها ، ثم أراها وقد سُرقت من ذلك”. “شعرت بهذا العذاب”.

زغبي وأطباءها المعالجون شخصوا آشلي بمتلازمة ريت. كانت أشلي هي الحالة الأولى التي تم تشخيصها في تكساس ومن بين قلة قليلة تم تحديدها في الولايات المتحدة في ذلك الوقت. لكن بعد أسبوع ، عثرت الزغبي على حالة أخرى – فتاة وصلت إلى عيادة شلل دماغي وهي تفرك يديها. سحبت الزغبي المزيد من الرسوم البيانية من العيادة التي تصف أعراضًا مماثلة – تراجع حاد ، وإعاقة ذهنية ، ونوبات صرع ، وضغط في اليد – ووجدت عددًا قليلاً من الحالات الأخرى.

وسرعان ما بدأت الزغبي وزملاؤها في نشر أوراق بحثية عن متلازمة ريت ، وجاء الأطفال المشتبه في إصابتهم من جميع أنحاء البلاد. تقول الزغبي: “بدوا متشابهين واحدًا تلو الآخر ، وقلت ، ” يجب أن يكون جينًا “، وذلك عندما قررت أنني سأخوض البحث”.

في عام 1984 ، اتصلت بعالم الوراثة الشهير آرثر بيوديت في بايلور بشأن إجراء زمالة ما بعد الدكتوراه في مختبره. كانت قد جمعت عينات دم من 200 طفل مصاب بمتلازمة ريت ، وأرادت محاولة العثور على الجين الكامن وراء هذه الحالة. لم يكن لدى الزغبي خبرة معملية تقريبًا ، لكنها “كانت فقط موهوبة للغاية ومتألقة ومتحمسة” ، كما تقول بيوديت ، وهي الآن الرئيسة التنفيذية لشركة (Luna Genetics) للاختبارات الجينية قبل الولادة ومقرها هيوستن. “لقد كانت من النوع المتدرب الذي يأمل كل عالم أن يقابله يومًا ما”.

استحوذت بيوديت على الزغبي ولكن ، لخيبة أملها ، قالت إنها لا تستطيع التركيز على متلازمة ريت ، الذي اعتبرها صعبة للغاية لتتبعها وراثيا ، وافقت الزغبي بدلاً من ذلك على دراسة عائلة في تكساس تعاني من رنح مخيخي شوكي – وهو العمل الذي أدى لاحقًا إلى اكتشاف مشترك رائد للجين الكامن وراء نوع فرعي من الحالة.

اجترار على ريت:
حتى مع تسارع عمل الرنح المخيخي الشوكي لزغبي ، واصلت التفكير في متلازمة ريت. ازدادت رغبتها في المساعدة عندما أنجبت طفلتها الأولى ، ابنة اسمها رولا ، في عام 1985. أجرت تجارب صغيرة هنا وهناك ، أحيانًا تحت الرادار ، بحثًا عن أدلة على أن الجين المسبب كان على كروموسوم X ، أو X -مرتبط. إذا كان الأمر كذلك ، فسيتم توضيح سبب كون جميع الحالات التي شاهدتها حتى الآن من الفتيات. إذا عطلت طفرة جينًا على كروموسوم X ، فإن الفتيات اللائي لديهن اثنان من Xs ، لا يزال لديهن نسخة فعالة. لكن الأولاد ، الذين لديهم كروموسوم X واحد فقط ، قد لا ينجون.

تمكنت من متابعة أفكارها أكثر عندما بدأت مختبرها الخاص في بايلور في عام 1988. بمساعدة عالمة الوراثة أوتا فرانك في جامعة ستانفورد في كاليفورنيا ، استبعدت زغبي وفريقها في النهاية أكثر من ثلثي الجينات الموجودة على طول الكروموسوم X . ترك ذلك المئات من الجينات لاستكشافها ، والتي بدأوا في ترتيبها واحدًا تلو الآخر ، واستغرقوا حوالي عام من العمل في كل مرة. تقول الزغبي: “كل جين كان نتاج حب”.

تراكمت النتائج السلبية ، وتباطأ التمويل. لكن الزغبي استمرت في ذلك ، مثابرًة كما كانت دائمًا. في بعض الأحيان ، خلال عطلات نهاية الأسبوع الطويلة في المختبر ، كان طفلاها ، رولا وأنتوني ، يرافقانها ، وهما يحدقان في أطباق بتري أو يتدربان على سحب العينات أثناء عملها.

في ظهيرة أحد أيام آب (أغسطس) 1999 ، رن هاتف زغبي أثناء عودتها هي وعائلتها إلى المنزل من رحلتهم الصيفية السنوية إلى لبنان. هرعت إلى الهاتف ، وعلى الطرف الآخر كانت روثي أمير ، زميلة ما بعد الدكتوراه في المختبر.

قالت أمير: “أعتقد أنني وجدته”.

بالتمعن في البيانات معًا في منزل زغبي في وقت لاحق من ذلك اليوم ، رأى الزوجان أن خمس فتيات مصابات بمتلازمة ريت يحملن جميعًا طفرة تلقائية في نفس الجين على الكروموسوم X. الجين (MECP2) ، يشفر بروتينًا ويعرف باسم بروتين ربط ميثيل سي بي جي 2 ، والذي ينظم التعبير عن آلاف الجينات الأخرى في جميع أنحاء الجسم والدماغ.

نشر الفريق نتائجهم بعد شهرين في (Nature Genetics) ، بعد 16 عامًا من لقاء الزغبي مع آشلي. ودعت الزغبي آشلي وعائلتها إلى المؤتمر الصحفي للإعلان عن الاكتشاف. لم يكن عليها أن تشرح سبب طلبها منهم القدوم إلى هيوستن ، كما يتذكر والد آشلي ، كليفورد فراي. “كنت أعرف في قلبي أنها وجدت الجين”.

منذ ذلك الحين ، قامت الزغبي بالتحقيق بدقة في الآثار بعيدة المدى لـ (MECP2) ، متتبعة نتائج إزالة الجين من مناطق أو أنواع خلايا مختلفة في الدماغ. ساعدت كل واحدة من هذه “الضربات القاضية المشروطة” في حساب مجموعة فرعية من السمات المتعلقة بـ (Rett). إن حذف (MECP2) من منطقة ما تحت المهاد ، على سبيل المثال ، ينتج عنه فئران تأكل بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتكون عدوانية ويسهل الضغط عليها ، على عكس الصفات التي تظهر عند الأولاد ذوي الطفرات الأقل حدة في (MECP2).

يؤدي التخلص من (MECP2) في الخلايا العصبية المثبطة إلى تلخيص جميع سمات متلازمة ريت تقريبًا. حتى أن الفئران تشبك أذرعها الأمامية مرارًا وتكرارًا ، الأمر الذي يعكس انتقاد الفتيات لليد. وعن طريق إزالة (MECP2) من كل نوعين فرعيين من الخلايا العصبية المثبطة ، أو من الخلايا المثبطة مقابل الخلايا الاستثارية ، أظهرت الزغبي كيف يدعم الجين وظيفة دوائر الدماغ بأكملها ، وليس فقط الخلايا العصبية الفردية.

صممت زغبي وفريقها أيضًا الفئران بنسخة إضافية من (MECP2) لاستخدامها كعناصر تحكم في تجارب ريت. لكن الحيوانات أصيبت بنوبات شديدة ، ونفق ثلثها قبل الأوان. أظهرت هذه النتيجة غير المتوقعة ، التي نُشرت في عام 2004 ، أن فائض بروتين (MECP2) يمكن أن يكون مشكلة مثل النقص. في العام التالي ، وصف فريق آخر بعض الحالات الأولى لمتلازمة تكرار (MECP2) ، والتي تسبب التوحد والإعاقة الذهنية والنوبات – معظمها عند الأولاد.

زغبي مرتبطة بشكل خاص بعملها المضاعف (MECP2) لأن العاصفة الاستوائية أليسون كادت أن تجرفه بعيدًا. عندما ضربت العاصفة هيوستن في يونيو 2001 ، أغرقت المنشأة الحيوانية حيث تعيش بعض فئران الزغبي المضاعفة (MECP2). ارتدت زغبي وأحد طلابها المتخرجين ملابس خوض في المياه وذهبت للبحث باستخدام مصباح يدوي عبر المياه المرتفعة عن الصدر بحثًا عن أي فئران على قيد الحياة. وجدوا فأراً وحيدًا (قد نجى) في رف علوي من الأقفاص. هذا الفأر هو مؤسس إحدى مستعمرات (MECP2) المزدوجة التي تدرسها المعمل حتى يومنا هذا.

تقول الزغبي: “لقد تعلمت درسًا من ذلك”. “عد دائمًا وألق نظرة ثانية، قد يحدث شيئا لا تتوقعه”.

المضي قدما:
تركز زغبي بشكل ثابت على إيجاد ما الذي سيساعد حقًا الأشخاص المصابين بمتلازمة ريت والحالات الأخرى التي تدرسها. تقول ميشيلا فاجيوليني ، أستاذة طب الأعصاب في جامعة هارفارد ، والتي تدرس أيضًا متلازمة ريت: “من الواضح أن نهجها ليس حسنًا ، لقد اكتشفت الجين ، لقد قمت بعملي “. وهذا الدافع هو إرث الزغبي الحقيقي: “لقد بنت ليس إمبراطورية في تكساس فحسب ، بل أنشأت أيضًا مدرسة تفكير”.

في أحد مجالات العمل المستمرة ، استخدم فريق زغبي مقتطفات من مادة وراثية ، تسمى (oligonucleotides antisense) ، لإسكات نسخة الجين (MECP2) الإضافية في الفئران المضاعفة. يعمل دواء يوصل هذه الخيوط الجينية على عكس مشاكل الحركة والتعلم والذاكرة لدى الفئران بنسختين بشريتين من (MECP2) ، مما يشير إلى أنه قد يكون فعالًا أيضًا في البشر.

تقول زغبي إن مفتاح هذه الأنواع من العلاجات هو معايرة جرعة تعبير (MECP2) بحيث يطبع مستويات البروتين دون أن يميلها بعيدًا في اتجاه متلازمة ريت. على هذا النحو ، تبحث الزغبي عن مؤشرات حيوية تشير إلى وصول مستويات (MECP2) إلى “منطقة آمنة”.

عملت زغبي أيضًا مع زملائها في بايلور لإظهار أن التحفيز العميق للدماغ المطبق على الحُصين يحسن التعلم والذاكرة في نموذج ريت على الفئران. إنهم يستكشفون ما إذا كانت الدوائر الحركية المحفزة يمكن أن تخفف بالمثل من العجز الحركي في الفئران. وحاولت الزغبي أيضًا محاكاة تأثيرات التحفيز العميق للدماغ على شكل تدريب سلوكي مكثف لتنشيط بعض الدوائر نفسها.

يؤدي تدريب فئران “ريت” على المهام الحركية والذاكرة في وقت مبكر من الحياة إلى تأجيل ظهور الصعوبات في هذه المجالات ، وفقًا لنتائج نشرت في مارس. إذا كان الشيء نفسه ينطبق على التجارب السريرية البشرية ، فسيساعد ذلك في بناء الحالة لتقديم الفحص الجيني لمتلازمة ريت عند الأطفال حديثي الولادة ، كما تقول الزغبي. “دعونا نمنح هؤلاء الفتيات أقصى فرصة ، ونأمل أن نؤخر ظهور المرض لمدة عام أو عام ونصف أو عامين” ، حتى تصبح العلاجات الجينية الأكثر فاعلية حقيقة ، كما تقول.

توقفت الزغبي عن العمل كطبيبة قبل عامين ، لكن صورة آشلي ، البالغة من العمر الآن 41 عامًا ، تجلس على حافة النافذة في مكتبها ، وتذكرها بمكان بدء كل شيء وما تعمل من أجله. عندما تكون آشلي وعائلتها في البلدة ، تقابلهم الزغبي أحيانًا في فندقهم ، فقط لتلقي التحية على آشلي ومنحها عناقًا وهدية ، مثل شال مزخرف باللون الأرجواني والذهبي.

تقول لورا لافيري ، زميلة ما بعد الدكتوراه التي عملت مع الزغبي على مدى السنوات السبع الماضية ، إن منح أشخاص مثل آشلي فرصة للانخراط بشكل كامل في عالمهم هو في صميم أخلاقيات العمل التي لا تنضب لزغبي. “إنها أكثر شخص قابلته دافعًا على الإطلاق ، ويكمن وراء كل ذلك في الحقيقة حبها وتعاطفها مع البشرية. إنها لن تتوقف حتى تكتشف كيفية المساعدة”.

شاهد الفيديو (الدكتورة هدى الزغبي ، سعي حثيث لعلاج متلازمة ريت):

المصدر:

https://doi.org/10.53053/THWT9489